Narrowband UV-B in the treatment of patients with mycosis fungoides

Full Text

Обоснование

Применение методов фототерапии отражено в клинических рекомендациях в качестве терапии первой линии ранних стадий грибовидного микоза (IA-IIA) [1, 2]. ПУВА-терапия используется в лечении грибовидного микоза с 1976 года [3]. Считается, что при наличии в клинической картине пациента инфильтративно-бляшечных очагов следует отдавать предпочтение ПУВА-терапии, из-за способности ультрафиолетового излучения данного спектра к проникновению в эпидермис и все слои дермы [1, 2].  Узкополосная средневолновая фототерапия с длиной волны 311 нм (УФВ-311) действует более поверхностно, однако, в сравнении с ПУВА-терапией имеет ряд преимуществ: отсутствие необходимости приема пероральных фотосенсибилизаторов, связанных с развитием побочных эффектов (диспепсические явления, головокружение, длительная фотосенсибилизация глаз и кожи); возможность назначения терапии пациентам с противопоказаниями к ПУВА-терапии (катаракта, заболевания печени, сопровождающиеся повышением печеночных трансаминаз) [2, 4].

В клинических рекомендациях отсутствует описание режима назначения УФВ-311 больным грибовидным микозом [1, 2]. Доказательства эффективности применяемых методов фототерапии основываются на проведенных нерандомизированных про- и ретроспективных исследований; однако, методология проведения исследований различается между собой по режиму назначения и длительности терапии [5-7]. В связи с чем актуальным является проведение проспективных исследований, направленных на поиск оптимальных по своей эффективности и безопасности режимов назначения УФВ-311 в лечении больных грибовидным микозом.

Цель исследования: оценить эффективность оптимизированного режима назначения узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии в лечении больных грибовидным микозом в сравнении с ПУВА-терапией.

Методы

Дизайн исследования

Проведено проспективное нерандомизированное сравнительное исследование. Использовались клинические и статистические методы. Больные были распределены на две группы: в основную группу было включено 15 больных, которые получали УФВ-311, в группу сравнения вошли 15 больных, получавших ПУВА-терапию с пероральным применением фотосенсибилизатора.   

Критерии соответствия

В исследование включались пациенты 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом: Т-клеточная лимфома кожи, грибовидный микоз, стадии IA-IIA, не получающие системную терапию по поводу основного заболевания, не менее месяца до начала курса фототерапии. Критериями невключения являлись наличие противопоказаний к назначению ультрафиолетовой терапии, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, а также наличие у пациентов иных заболеваний кожи (например, экзема, себорейный дерматит), которые могли помешать оценке эффективности проводимой терапии.

Условия проведения

Исследование проведено в отделе дерматологии и отделении физиотерапии ФГБУ "Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии" Минздрава России.

Описание медицинского вмешательства

• В качестве источников ультрафиолетового излучения для проведения УФВ-311 использовалась ультрафиолетовая кабинаUV 7002К, укомплектованная лампами для узкополосной средневолновой  фототерапии. Проводилось облучение всего кожного покрова  с экранированием слизистых оболочек, половых органов, сосков, мочек ушей, губ. Начальная доза облучения составляла 0,1-0,2 Дж/см² и зависела от фототипа кожи. Процедуры проводились  4 раза в неделю, с повышением  разовых  доз каждую 1-2 процедуры на 0,1 Дж/см². Продолжительность курса составляла не менее 30 и не более 40 процедур.

Для проведения ПУВА-терапии использовалась  ультрафиолетовая кабина UV 7002К, укомплектованная лампами для ПУВА-терапии. В качестве фотосенсибилизатора применялся перорально препарат Амми большой плодов фурокумарины в таблетках по 20 мг в дозе 0,8 мг/кг массы тела за 2 часа до облучения. Проводилось облучение всего кожного покрова  с экранированием слизистых оболочек, половых органов, сосков, мочек ушей, губ. Начальная доза УФА в зависимости от фототипа кожи  составляла  0,25-1,0 Дж/см². Процедуры проводились 4 раза в неделю. Разовая доза облучения увеличивалась каждую вторую процедуру на 0,25-1,0 Дж/см². Курс лечения составлял  не менее 30 и не более 40 процедур.

Исходы исследования

Основной исход исследования: оценить достижение полных и частичных ремиссий, стабилизации заболевания или регистрация неэффективности терапии.

Дополнительные исходы исследования: влияние продолжительности терапии и суммарных доз облучения на динамику показателей клинических индексов.

Методы регистрации исходов

Выраженность клинических проявлений оценивалась с использованием индекса оценки площади поражения (BSA)  и модифицированной шкалы оценки тяжести поражения кожи (mSWAT) применяемой для количественной оценки массы опухоли при Т-клеточных лимфомах кожи. Эффективность терапии оценивалась на 10, 20 процедуре и на этапе завершения лечения при помощи расчета динамики показателей  клинических индексов, выраженной в абсолютных значениях, их дельты и процента снижения, а так же согласно критериям,  предложенным Международным обществом по лимфомам кожи (ISCL),  Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC).

Этическая экспертиза

Работа одобрена локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России. Все процедуры, предусмотренные протоколом исследования, проводились после добровольного подписания пациентами информированного согласия.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: учитывая, что распределение данных отличалось от нормального, применялись непараметрические статистические методы. Данные представлены в виде медиан и квартилей (Me [Q1; Q3]). Для оценки различий данных в связанных выборках применяли непараметрический критерий Фридмана; в несвязанных – критерий Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Уровень значимости различий был принят равным 0,05. Хранение данных осуществляли с помощью программы MicrosoftExcel, статистическую обработку – при помощи пакета Statistica.

Результаты

Объекты (участники) исследования

• В исследование включены 30 больных грибовидным микозом в возрасте от 28 до 74 лет (62 [54;67]); из них 13 (43,3%) мужчин и 17 (56,7%) женщин (таблица 1). Стадия IB установлена у 17 (56,7%) больных, стадия IIA – у 13 (43,3%) больных. Давность заболевания пациентами оценивалась от 3 лет до 36 лет (9,5 [7;21]); от момента появления первых высыпаний до верификации диагноза грибовидный микоз проходило от 1 года до 30 лет (7 [4;14]). Среди сопутствующих заболеваний в 50% случаев (n=15) регистрировались патологии органов зрения, (на долю катаракты пришлось 46,6% (n=7)) в 46,6% (n=14) - артериальная гипертензия, в 30% (n=9) - заболевания щитовидной железы и органов желудочно-кишечного тракта. У 13 (43,3%) пациентов наблюдалась лимфаденопатия. Жалобы на зуд предъявляли 18 (60%) больных; выраженность зуда по ВАШ больными оценивалась от 3 до 8 баллов (5 [4;6]).  
• Все больные (100%) ранее получали топические глюкокортикостероды; 7 больных (23,3%) - системные глюкокортикостероды, 9 (30%) - фототерапию (5 - ПУВА-терапию, 4 - УФВ-311); 7 (23,3%) больных получали специфическую системную терапию (интерферон альфа-2b, метотрексат) (таблица 1). Больше половины больных (16 (53,4%)) получали от 2 до 4 линий предшествующей терапии. 

Все пациенты в обеих группах терапии имели в клинической картине как пятнистые, так и инфильтративно-бляшечные высыпания. Медиана показателя клинического индекса mSWAT составила 32,5 [18;55], BSA – 21,7 [14;35, 5] (таблица 1). Между группами терапии отсутствовали статистически значимые  различия в исходных показателях клинических индексов BSA и mSWAT (р>0,05), что говорит о сопоставимости двух групп терапии по выраженности клинических проявлений.

Определение фототипа кожи показало, что в группе УФВ-311 преобладал II фототип (9 пациентов (60%)); у 2 (13,3%) пациентов – I фототип и у 4 (26,7%) – III фототип кожи; медиана - 2 [2;3]. В группе ПУВА-терапии регистрировался преимущественно III фототип кожи (10 пациентов (66,7%)); у 5 (33,3%) пациентов – II фототип кожи.

 

Основные результаты исследования

• Средняя продолжительность курса УФВ-311 составила 35,4 процедуры (от 30 до 40), медиана 35 [32;40]; медиана суммарной дозы облучения - 28,9 [25, 3;42, 3] Дж/см2; в группе ПУВА-терапии продолжительность лечения в среднем составляла 35,7 процедур (от 30 до 40), медиана 36 [32;40]; медиана суммарной дозы облучения - 129,2 [110, 7;161, 5] Дж/см2. 
• На фоне терапии УФВ-311 наблюдалась положительная динамика как у пациентов с минимальным значением клинических индексов, так и у пациентов с выраженными клиническими проявлениями и большой площадью поражения (рисунок 1).  Выявлены статистически значимые различия в динамике клинических индексов BSA и mSWAT между 10 и 20 процедурой, и между 20 процедурой и завершением лечения (р<0,05) (рисунок2 /таблица 2,3).
• Согласно критериям оценки эффективности, достижение полной ремиссии к концу курса терапии УФВ-311 регистрировалось у 3 (20%) пациентов, у 11 (73,3%) – частичная ремиссия и 1 (6,7%) пациент достиг стабилизации заболевания (рисунок 3). Важно отметить, что к 10 процедуре неэффективность терапии, согласно критериям оценки (сокращение площади поражения ≤25%) регистрировалась у 80% пациентов и сокращалась до 13,3% к 20 процедуре. После курса УФВ-311 у 4 (44,4%) пациентов сохранялись жалобы на зуд, однако интенсивность зуда снизилась и составляла от 1 до 3 баллов по ВАШ.
• Положительная корреляционная связь высокой силы (по шкале Чеддока) была зафиксирована между числом процедур УФВ-311 и процентом снижения клинических индексов:  mSWAT (R=0,892; p<0,001) и BSA(R=0,901; p<0,001).
• В группе ПУВА-терапии изменения показателей эффективности mSWAT и BSA на всех этапах оценки были статистически значимыми (р<0,05) (рисунок 4 /таблица 2,3). К концу курса терапии 1 (6,7%) пациент достиг полной ремиссии, 13 (86,6%) – частичной ремиссии и 1 (6,7%) пациент достиг стабилизации заболевания (рисунок 3). У 66,7% пациентов к 10 процедуре была зарегистрирована неэффективности терапии (сокращение площади поражения на ≤25%), к процедуре доля неответчиков сократился до 20% (3 пациента). Клинические примеры эффективности ПУВА-терапии представлены на рисунке 5. После завершения лечения жалобы на зуд сохранялись у  4 (44,4%) пациентов, интенсивность зуда оценивалась пациентами от 2 до 4 баллов по ВАШ.
• Обнаружена прямая положительная корреляционная связь высокой силы (по шкале Чеддока) между числом процедур ПУВА-терапии и динамикой клинических индексов:  mSWAT (R=0,803; p<0,001) и BSA (R=0,786; p<0,001). 

Сравнительный анализ эффективности терапии между группами показал отсутствие статистически значимых различий в динамике клинических индексов BSA и mSWAT (р>0,05) (рисунок 6 /таблица 2,3).  Согласно критериям оценки эффективности, к 10-й процедуре ни в одной из групп терапии не были достигнуты целевые показатели эффективности (достижение полной и частичной ремиссии). К 20-й  процедуре частичные ремиссии чаще регистрировались в группе УФВ-311 - 40% (n=6) по сравнению с 33,3% (n=5) в группе ПУВА-терапии.  На этапе завершения курса лечения достижение общего ответа (сумма показателей полной и частичной ремиссии), было сопоставимо между группами терапии - 93,3% (n=14) (рисунок 3). Однако, полные ремиссии регистрировались чаще в группе УФВ-311 (20% (n=3)) в сравнении с ПУВА-терапией  (6,7% (n=1)).  Отмечалось равномерное сокращение доли пациентов с жалобами на зуд в группах терапии.

Нежелательные явления

Среди нежелательных явлений в группе УФВ-311 у 40% пациентов в процессе лечения отмечалось появление эритемы легкой и умеренной степени выраженности, которая не требовала прекращения лечения и купировалась использованием наружных препаратов, содержащих дексапантенол в течение 2-3 дней.

В группе ПУВА-терапии развитие нежелательных явлений наблюдалось у 73% (n=11) пациентов: у 8 (53,3%) в процессе терапии регистрировалось появление эритемы – у 6 (75%) из них эритема была легкой и умеренной степени выраженности, не требовавшая прекращения лечения; у двух (25%) пациентов развились фототоксические реакции, что стало причиной прекращения курса лечения. Петехиальная сыпь на фоне лечения возникла у одного пациента (6,6%),  два пациента (13,3%)  предъявляли жалобы на чувство тошноты и головные боли.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

• Примененный режим УФВ-311 продолжительностью не менее 35 процедур продемонстрировал сопоставимую эффективность с ПУВА-терапией у пациентов с ранними стадиями грибовидного микоза с пятнистыми и инфильтративно-бляшечными очагами. Общий ответ на терапию к концу курса лечения составил 93,3% (n=14) в обеих группах; отсутствовала статистически значимая разница в динамике клинических индексов BSA и mSWAT в процессе терапии ПУВА и УФВ-311. Сравнительный анализ безопасности показал, что частота развития нежелательных явлений в группе УФВ-311 регистрировалась реже в сравнении с ПУВА-терапией (40% против 73%).

Обсуждение основного результата исследования

Результаты исследования согласуются с данными литературы, что ПУВА-терапия и УФВ-311 могут быть сопоставимы по эффективности в лечении больных грибовидным микозом на ранних стадиях [5]. Считается, что УФВ-311 эффективна в лечении больных с преимущественно пятнистыми высыпаниями [2]. Однако, результаты проведенного исследования показали, что УФВ-311 может также с успехом применяться у больных с инфильтративно-бляшечными элементами. Кроме того, частота возникновения нежелательных реакций на фоне лечения УФВ-311 ниже в сравнении с ПУВА-терапией, что во многом объясняется отсутствием необходимости перорального приема фотосенсибилизаторов [5]. В исследовании в группе ПУВА-терапии у 2 (13,3%) пациентов развились фототоксические реакции; лечение в группе УФВ-311 не сопровождалось возникновением серьезных нежелательных явлений, что указывает на хорошую переносимость и безопасность метода.

Ограничения исследования

Грибовидный микоз относится к орфанным заболеваниям [8], в связи с чем формирование большой выборки пациентов, сопоставимых по исходной степени тяжести, является непростой задачей.

Заключение

УФВ-311 в режиме 4 раза в неделю, с повышением  разовых  доз каждую 1-2 процедуры на 0,1 Дж/см², продолжительностью не менее 30 процедур обеспечивает эффективность сопоставимую с ПУВА-терапией, применяемой в режиме 4 раза в неделю с увеличением разовой дозы облучения каждую вторую процедуру на 0,25-1,0 Дж/см², продолжительностью не менее 35 процедур.

Таким образом, предложенный режим УФВ-311 может рекомендоваться в качестве терапии первой линии у пациентов с ранними стадиями грибовидного микоза, как с пятнистыми так и с инфильтративно-бляшечными высыпаниями.

 

Источник финансирования

Исследование проведено при финансовой поддержке (финансовом обеспечении) Минздрава России в рамках выполнения государственного задания № 056-00005-25-00

Участие авторов

А.А. Воронцова: обработка и анализ полученных результатов, анализ литературных данных, написание статьи.

М.Б. Жилова: дизайн, анализ полученных результатов

Л.Ф. Знаменская: концепция, дизайн, окончательное одобрение рукописи.

 

Конфликт интересов

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

About the authors

Anastasiia A. Vorontsova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: nastasia08@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050
SPIN-code: 8334-2890

Junior Research Associate

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

Marianna B. Zhilova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: zhilova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-2545-2129
SPIN-code: 8930-4073

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Lyudmila F. Znamenskaya

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: znaml@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-0484
SPIN-code: 9552-7850

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, 3 bldg 6, Korolenko street,107076 Moscow

References

Supplementary files