Development of amyloid lichen in a patient with atopic dermatitis

Full Text

Актуальность

Атопический дерматит является распространенным хроническим заболеванием кожи, которое характеризуется зудом, воспалением и сухостью кожи. Амилоидный лихен как одно из осложнений атопического дерматита требует изучения, поскольку его особенности влияют на качество жизни пациентов, а само заболевание резистентно к терапии. Понимание патогенеза амилоидоза кожи на фоне атопического дерматита может способствовать не только улучшению методов диагностики, но и разработке более эффективных стратегий лечения.

Амилоидоз — это редкое метаболическое заболевание, характеризующееся образованием необычного белка амилоида в тканях мезенхимального происхождения [1]. Этиопатогенез его до конца не известен. Причины данного заболевания могут быть связаны с действием генетических, эндокринных, ферментативных и иммунных факторов, а его развитие сопровождается образованием амилоидобластов — клеток, продуцирующих амилоид [2].

Амилоидоз может проявляться как в системной, так и в локализованной форме. Системный амилоидоз характеризуется отложением амилоида в разнообразных органах и тканях и может быть первичным и вторичным. В последнем случае ассоциируется с другими заболеваниями, включая аутоиммунные, инфекционные и опухолевые заболевания, такие как болезнь Бехтерева, ревматоидный артрит, болезнь Рейтера, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, псориатический артрит, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит, атопический дерматит, лепра, туберкулез, третичный сифилис, болезнь Ходжкина, а также миелома [3]. Локализованный амилоидоз кожи может проявляться как самостоятельное заболевание или быть следствием других заболеваний кожи. Клинически проявляется высыпаниями, возникающими симметрично, преимущественно на передних поверхностях голеней, представленными множественными, плотными, тесно прилегающими друг к другу, но не сливающимися очагами, которые состоят из полупрозрачных, блестящих и слегка возвышающихся полушаровидных папул с гладкой поверхностью или покрытых мелкими грязно-серыми чешуйками. Цвет папул варьирует от телесного до светло-розового с красновато-коричневатым или синюшным оттенком. Характерен сильный зуд [4, 5].

Различают три клинических варианта первичного местного амилоидоза кожи — лихеноидный, макулярный и узловато-бляшечный [6]. В последних обзорах, посвященных первичному амилоидозу кожи, упоминается и двухфазный вариант, для которого характерно наличие клинических признаков макулярного и лихеноидного амилоидоза [7].

Диагностика амилоидоза кожи основывается на оценке клинической картины и данных гистологических исследований. При гистохимическом исследовании обнаруживается отложение амилоида в виде розовых кристаллов или аморфных глыбок в дерме, вокруг волосяных фолликулов, сосудов, протоков потовых и сальных желез [8]. Для идентификации амилоидных фибрилл применяется метод поляризационной микроскопии с использованием красителей, которые, накапливаясь в фибриллах, повышают их анизотропные свойства и вызывают свечение при двойном лучепреломлении [9, 10].

Приводим наше наблюдение амилоидного лихена у пациентки с длительным анамнезом атопического дерматита.

Описание случая

Пациентка П. с атопическим дерматитом, 1992 г.р., 12.09.2022 обратилась в клинику в возрасте 30 лет с вновь возникшими жалобами на появление уплотнения кожи в области нижних конечностей и кожный зуд.

Анамнез жизни

Имеется отягощенная наследственность в отношении аллергических заболеваний (у деда по линии матери был атопический дерматит, у прабабушки по линии матери — экзема и бронхиальная астма). Перенесла новую коронавирусную инфекцию COVID-19 в феврале 2022 г., лечилась амбулаторно. В аллергологическом анамнезе — пищевая аллергия на цитрусовые и клубнику, проявляющаяся кожными высыпаниями, которые сопровождаются зудом. Акушерско-гинекологический анамнез: 06.06.2018 установлен диагноз кисты левого яичника; 21.04.2020 — диагноз полипа эндометрия; 07.12.2020 — диагноз дисплазии шейки матки. Вредных привычек нет. Профессиональных вредностей не имеет. Пребывание в эндемичных очагах за последние 6 месяцев отрицает.

Анамнез заболевания

Диагноз «атопический дерматит» установлен с первых месяцев жизни. В подростковом возрасте длительно лечилась гомеопатическими средствами. Процесс принял непрерывно рецидивирующее течение, высыпания имели диффузный характер с вовлечением кожи туловища, конечностей и лица. В области локтевых и коленных сгибов, на задней поверхности шеи поражение кожи характеризовалось наличием инфильтрации, лихенификации, экскориаций точечного и линейного характера. При обострениях наблюдался стойкий белый дермографизм. Беспокоили сухость кожи, зуд, который в вечернее и ночное время становился интенсивным. В осенне-зимний период отмечалось ухудшение, проявлявшееся экзематизацией очагов. В 2012 г., с 20 лет, начата традиционная медикаментозная терапия антигистаминными препаратами, витамином А, гипосенсибилизирующими средствами, проводились курсы озонотерапии (малая аутогемоозонотерапия и внутривенные вливания озонированного физиологического раствора), аппликации местных кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина, эмолентов со значительным улучшением. Значительно уменьшилась сухость кожи, снизилась выраженность лихенификации в области локтевых и коленных сгибов, на задней поверхности шеи. Наблюдалась длительная ремиссия после начала медикаментозной терапии. Весной 2021 г. на фоне ремиссии атопического дерматита пациентка заметила уплотнение кожи бедер и голеней.

Status localis

Кожные покровы сухие, в области локтевых и коленных сгибов, на коже шеи — слабовыраженные очаги лихенификации, единичные экскориации линейного характера. Имеются складки Денье–Моргана под нижними веками. На передней поверхности нижних конечностей — плотные блестящие узелки округлых очертаний полушаровидной формы до 2 мм в диаметре, телесной окраски. Высыпания тесно расположены, не сливаются. Был поставлен диагноз «атопический дерматит». Назначены прием антигистаминных препаратов и аппликации кортикостероидных средств и эмолентов.

При повторном осмотре 08.11.2023: кожные покровы сухие, имеются фолликулярно расположенные множественные мелкие округлые папулы полушаровидной формы на разгибательной поверхности плечевых зон и кожи голеней и бедер. Сохраняются инфильтрация и лихенификация в области локтевых и коленных сгибов, складки Денье–Моргана. Отмечена сухость красной каймы губ. Больная предъявляла жалобы на кожный зуд (рис. 1, 2). Проведено дерматоскопическое исследование лихеноидных папул кожи голеней с помощью дерматоскопа Dermlite-3. Визуализированы бесструктурные полупрозрачные белые участки ткани, перифолликулярная пигментация со светлым пигментированным ободком (рис. 3). Диагноз: «Атопический дерматит. Фолликулярный кератоз?». В представленных пациенткой результатах общего анализа крови выявлено несколько эпизодов повышения уровня эозинофилов от 7 до 15% за последние два года. Пациентка была направлена на консультацию инфекциониста для уточнения причины эозинофилии в общем анализе крови.

 

Рис. 1. Амилоидоз кожи. Плоские папулы округлой формы цвета кожи, без тенденции к слиянию

Fig. 1. Cutaneous amyloidosis. Flat, round papules that are skin-colored, with no tendency to merge

 

Рис. 2. Поражение кожи у пациентки П. Высыпания, характерные для атопического дерматита в виде лихенификации кожи в области локтевого сгиба (а), экскориаций кожи шеи и верхней части спины (б). Высыпания амилоидного лихена на передней поверхности голеней в виде cимметрично расположенных мелких папул округлых очертаний полушаровидной формы (в)

Fig. 2. Skin lesions in patient P. Rashes typical of atopic dermatitis in the form of lichenification of the skin in the elbow flexure (a), excoriations of the skin on the neck and upper back (б). Amyloid lichen eruptions on the anterior surface of the lower legs in the form of symmetrically arranged small rounded papules with hemispherical contours (в)

 

Рис. 3. Дерматоскопическое фото лихеноидных папул кожи голеней: бесструктурные полупрозрачные белые участки ткани, перифолликулярная пигментация со светлым пигментированным ободком

Fig. 3. Dermatoscopic photo of lichenoid papules on the skin of the lower legs: unstructured, translucent, white tissue areas, perifollicular pigmentation with a light pigmented rim

 

11.01.2024 проведена консультация инфекциониста ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России. Заключение: состояние удовлетворительное. При исследовании кала выявлены умеренные концентрации грибов рода Candida. Антител к гельминтам не обнаружено, результат исследования кала на яйца гельминтов — отрицательный. Анамнез жизни: улучшение самочувствия в период беременности, после родов 1,5 года назад было обострение кожного процесса и подъем уровня эозинофилов в крови. Подтвержден диагноз «атопический дерматит».

17.01.2024 пациентка направлена в Нижегородский областной кожно-венерологический диспансер для проведения гистологического исследования. Предварительный клинический диагноз: «фолликулярный муциноз на фоне атопического дерматита». Динамики клинических проявлений на момент направления не выявлено, сохранялась незначительная сухость кожного покрова, слабо выраженная лихенификация в области локтевых и коленных сгибов, на задней поверхности шеи. На коже нижних конечностей имелись множественные, не сливающиеся, мелкие (2–3 мм в диаметре), плотные, тесно расположенные папулы желтоватой окраски, сопровождающиеся зудом. Из очага поражения на коже левой голени получен биопсийный материал для патологоанатомического исследования. Использованы окраски: гематоксилин-эозин, ШИК. Обнаружены очаговый гиперкератоз, небольшой очаговый папилломатоз, равномерный акантоз, увеличенное количество пигмента в базальном слое. В сосочковом слое дермы имеются скопления гомогенных эозинофильных ШИК-положительных (амилоидных) глыбок. Отдельные сосочки целиком заполнены гомогенными эозинофильными массами (рис. 4). Капилляры дермы расширены, стенки отечны. Имеются небольшие периваскулярные лимфо-гистиоцитарные инфильтраты. 31.01.2024 на основании данных анамнеза, клинической картины и гистологического исследования кожи был установлен диагноз «амилоидный лихен».

 

Рис. 4. Амилоидоз кожи: скопления гомогенных эозинофильных ШИК-положительных амилоидных глыбок. ШИК-реакция, × 20

Fig. 4. Cutaneous amyloidosis: clusters of homogeneous eosinophilic PAS-positive amyloid lumps. Periodic Acid-Schiff (PAS) reaction, × 20

 

27.02.2024 дополнительно проведено патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала (окраски гематоксилин-эозином, по Ван Гизону, толуидиновым синим, конго красным) в гистологической лаборатории Нижегородского филиала ФГБУ «ГНЦДК».

Микроскопическое описание:

• окраска гематоксилин-эозином — фрагмент многослойного плоского эпителия с дермой, роговой слой неравномерно утолщен, сетчатый гиперкератоз. Неравномерный гипергранулез с гипертрофией клеток. Умеренная гиперплазия шиповатого слоя по неравномерному типу. Участки увеличенного количества пигмента в базальном слое. В сосочках соединительная ткань гомогенизирована, очаговые скопления аморфных эозинофильных масс, которые местами занимают весь сосочек. Капилляры дермы расширены, стенки отечны. Имеются небольшие периваскулярные лимфо-гистиоцитарные инфильтраты (рис. 5);
• окраска по Ван-Гизону — соединительнотканные волокна окрашены в яркий красно-малиновый цвет, аморфные массы в сосочках —– в желто-оранжевый (рис. 6);
• окраска толуидиновым синим — аморфные массы в сосочках более интенсивно окрашены в синий цвет (рис. 7);
• окраска конго красным демонстрирует выявление конгофильных масс в сосочках дермы (рис. 8).

 

Рис. 5. Амилоидоз кожи: очаговые скопления аморфных эозинофильных масс. Окраска гематоксилин-эозином, × 20

Fig. 5. Cutaneous amyloidosis: focal clusters of amorphous eosinophilic masses. Hematoxylin-eosin staining, × 20

 

Рис. 6. Амилоидоз кожи: аморфные массы в сосочках. Окраска по Ван Гизону, × 20

Fig. 6. Cutaneous amyloidosis: amorphous masses in papillae. Van Gieson’s staining, × 20

 

Рис. 7. Амилоидоз кожи: аморфные массы в сосочках дермы. Окраска толуидиновым синим, × 10

Fig. 7. Cutaneous amyloidosis: amorphous masses in the dermal papillae. Toluidine blue staining, × 10

 

Рис. 8. Амилоидоз кожи: конгофильные массы в сосочках дермы. Окраска конго красным, × 20

Fig. 8. Cutaneous amyloidosis: congophilic masses in the dermal papillae. Congo red staining, × 20

 

Заключение: имеются гистологические и гистохимические признаки амилоидоза кожи.

Пациентка П. направлена на консультацию в НФ ГНЦДК для обсуждения возможности терапии дупилумабом.

Обсуждение

Амилоидный лихен представляет собой мезенхимальный диспротеиноз, при котором характерно отложение амилоида только в коже. Впервые термин «амилоидоз» был использован Рудольфом Вирховым в середине XIX в., когда он обнаружил, что амилоидные отложения в головном мозге меняют свой цвет на фиолетовый после обработки серной кислотой и на светло-голубой — после воздействия йода, что аналогично реакции крахмала и растительной целлюлозы [9, 10].

«Золотым стандартом» диагностики амилоидного лихена продолжает оставаться гистологическое исследование с применением дополнительных методик окрашивания [11]. Диагностическую ценность в плане проведения дифференциального диагноза амилоидного лихена с другими дерматозами и различными формами амилоидоза кожи имеет дерматоскопия. Описаны основные дерматоскопические признаки амилоидных папул: центральные коричневатые или серо-коричневые зоны (скопления амилоида в сосочковом слое дермы), звездчатые или радиально расходящиеся коричневые линии, белые или жемчужно-белые участки (фиброз и атрофия в хронических очагах), точечные или линейные сосуды по периферии, отсутствие пигментной сети (в отличие от меланоцитарных поражений), шероховатая или чешуйчатая поверхность (гиперкератоз) [12–14].

В ходе ретроспективного исследования «Клинические характеристики амилоидного лихена, ассоциированного с атопическим дерматитом: единый центр», проведенного в период с марта 2020 по февраль 2022 г., было проанализировано 2481 случай атопического дерматита [15]. Выявлено 20 пациентов, составивших группу наблюдения, у которых на момент исследования установлены диагнозы как атопического дерматита, так и амилоидного лихена. Для сравнения была сформирована контрольная группа из 20 пациентов с диагнозом «атопический дерматит», сопоставимых по возрасту и полу.

Частота встречаемости амилоидоза кожи у пациентов с атопическим дерматитом составила приблизительно 0,8%. Наблюдалось преобладание мужского пола (соотношение мужчин к женщинам — 2,33 : 1,00). Начало проявлений кожного амилоидоза чаще фиксировалось у взрослых пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести.

Локализация поражений кожи при амилоидозе у пациентов с атопическим дерматитом преимущественно наблюдалась на конечностях, без вовлечения области головы и шеи. При этом наличие амилоидоза кожи не оказывало существенного влияния на тяжесть течения атопического дерматита [15].

В настоящее время для начального лечения амилоидоза кожи используются наружные препараты, направленные на купирование воспаления и зуда. В качестве таких средств преимущественно рекомендуются топические кортикостероиды или ингибиторы кальциневрина. Применение диметилсульфоксида ограничено из-за возможности развития побочных эффектов, таких как контактный дерматит, шелушение кожи и жжение. Кальципотриол не продемонстрировал преимущества перед кортикостероидами [16].

При недостаточной эффективности наружной терапии возможно применение хирургических методов лечения, включающих электрокоагуляцию, дермабразию, а также лазерное удаление. Эффективным способом являются фототерапия (узкополосная УФ-В и ПУВА-терапия) или системные препараты, такие как пероральные антигистаминные препараты, ацитретин, циклофосфамид, циклоспорин, упадацитиниб и барицитиниб [16–20]. В отдельных клинических случаях сообщалось об успешном применении биологического препарата дупилумаб [21–25].

Амилоидный лихен существенно снижает качество жизни пациентов из-за наличия косметических дефектов и зуда [16]. Ввиду редкости заболевания описанные в литературе терапевтические стратегии основаны на оценке их эффективности в лечении отдельных пациентов и на результатах небольших исследований, а не крупных клинических испытаний. Поэтому разработать единый протокол лечения для достижения полной ремиссии пока затруднительно. Выбор оптимального лечения в случае неэффективности наружной терапии и системных иммунодепрессантов остается сложной задачей.

B. Tiron и соавт. (2024) начали терапию дупилумабом пациенту с атопическим дерматитом, у которого развился амилоидоз кожи. В 2022 г. проведена индукционная терапия (2 инъекции по 300 мг в разные места подкожно), и далее продолжалась поддерживающая терапия (300 мг 1 раз / 2 недели подкожно). Лечение оказалось эффективным, продемонстрировав значительное улучшение состояния пациента через 3 месяца после начала терапии. Наблюдалось уменьшение зуда и распространения высыпаний. В то же время поражения на нижних конечностях сохранялись. Через год терапии было достигнуто полное выздоровление от основного заболевания, а также неожиданное исчезновение амилоидных папул [25].

В другом исследовании были представлены наблюдения 4 пациентов, страдающих рецидивирующей кожной сыпью с выраженным генерализованным зудом, трудно поддающимся терапии. У всех пациентов был диагностирован атопический дерматит, осложненный амилоидозом кожи. Предыдущие методы лечения не принесли желаемого эффекта. В связи с этим была применена схема подкожного введения дупилумаба: начальная доза — 600 мг, далее — по 300 мг каждые 2 недели. Применение дупилумаба привело к положительной динамике и улучшению состояния кожи у всех пациентов в очагах не только атопического дерматита, но и амилоидного лихена [23].

Биологические препараты демонстрируют многообещающие результаты в лечении амилоидоза кожи, однако их применение ограничено небольшим количеством клинических наблюдений. Потенциальное использование биологических препаратов заслуживает дальнейшего изучения.

Заключение

Представленный клинический случай амилоидного лихена у пациентки с атопическим дерматитом подчеркивает сложность взаимодействия различных дерматозов и важность их ранней диагностики и дифференциального диагноза.

Данный случай из практики представляет интерес в связи с редкостью дерматоза. Появление амилоидоза на фоне атопического дерматита может указывать на необходимость углубленного обследования пациента. Данный случай демонстрирует, как сопутствующие заболевания могут усложнять клиническую картину и требовать индивидуализированного подхода к терапии. Необходимо продолжать исследование взаимо-связи между этими состояниями для разработки эффективных стратегий управления и профилактики.

У пациентки П. амилоидоз имеет локализованный характер с поражением кожи. Данный клинический случай демонстрирует развитие амилоидоза кожи на фоне атопического дерматита, не леченного на протяжении 20 лет эффективными медикаментозными средствами. Развитие дерматоза усложнило диагностику из-за сходства клинической картины с атопическим дерматитом.

About the authors

Oksana A. Bitkina

Privolzhskiy Research Medical University

Author for correspondence.
Email: oksana381@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4993-3269
SPIN-code: 7241-9483

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Vera S. Murashova

Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod

Email: v.murashova2013@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-2447-2719
SPIN-code: 9453-9271
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Irina V. Temnova

Nizhegorodsky Regional Dermatovenereal Dispensary

Email: temnova1@yandex.ru

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Elena N. Derpalyuk

Nizhny Novgorod Filial of State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: lena_derpaluk@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-2516-1529
SPIN-code: 9655-9614

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Elizaveta V. Bitkina

People Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: bitkinalisa@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-3175-0836
SPIN-code: 3543-2833
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files