Experience with isotretinoin-lidose acne therapy

Full Text

Обоснование

Акне представляют собой хроническое воспалительное заболевание кожи с вовлечением сально-волосяного аппарата. Клиническая картина характеризуется формированием открытых и закрытых комедонов, папул, пустул или узлов, чаще локализующихся на лице и туловище. Поражение кожи может сопровождаться болевыми ощущениями, эритемой, поствоспалительной гиперпигментацией, а также развитием рубцов [1]. Являясь одним из самых распространенных дерматологических заболеваний, акне встречаются у 80–85% подростков и до 12% взрослых [1, 2]. Несмотря на то что заболевание не угрожает жизни, оно оказывает выраженное влияние на качество жизни пациентов, вызывая эмоциональный дискомфорт, снижение самооценки и социальную изоляцию [3].

Патогенез акне включает несколько ключевых факторов, таких как гиперкератинизация фолликулов, усиленная секреция себума, колонизация бактерией Cutibacterium acnes и развитие воспалительной реакции. Эти четыре компонента тесно взаимосвязаны и формируют замкнутый патологический круг, поддерживающий хроническое течение заболевания [3]. Избыточное ороговение клеток фолликулярного эпителия приводит к закупорке выводного протока сальной железы и образованию комедонов. Этот процесс регулируется такими факторами, как активность сигнального пути IGF-1/PI3K/AKT и снижение активности транскрипционных факторов FoxO1 и p53 [4, 5]. Под действием андрогенов и IGF-1 усиливается липогенез в себоцитах. Ключевыми регуляторами этого процесса являются транскрипционные факторы SREBF1, AR, PPAR и STAT3 [6]. Закупорка фолликула создает анаэробные условия, способствующие размножению C. acnes. Компоненты клеточной стенки C. acnes активируют ТLR2 и ТLR4, что запускает каскад провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α [7, 8].

Изотретиноин — препарат, радикально изменивший подход к лечению тяжелых и резистентных к терапии форм акне благодаря своей способности воздействовать на все звенья патогенеза этого заболевания [8].

Являясь синтетическим аналогом ретиноевой кислоты — активной формы витамина А, изотретиноин оказывает мощное модулирующее действие на сальные железы через связывание с ядерными ретиноидными рецепторами, включая ретиноидные кислотные рецепторы (RAR) и ретиноид-Х-рецепторы (RXR). После проникновения в себоциты изотретиноин снижает экспрессию ключевых транскрипционных факторов, регулирующих липогенез, таких как SREBF1 (sterol regulatory element-binding protein 1), AR (андрогеновый рецептор) и PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Это приводит к подавлению активности генов, отвечающих за синтез липидов, и, как следствие, к значительному уменьшению продукции себума (на 80–90%) [9].

Кроме того, системный изотретиноин вызывает структурную атрофию сальных желез, что подтверждено гистологическими исследованиями. Установлено, что препарат нормализует процесс фолликулярной кератинизации, предотвращая образование микрокомедонов. Также он обладает выраженным противовоспалительным эффектом, снижая продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α, и ограничивает колонизацию C. acnes благодаря снижению содержания кожного сала, которое служит питательной средой для этих бактерий [6, 10].

Таким образом, действие изотретиноина на все ключевые звенья патогенеза акне делает его наиболее эффективным средством при средней и тяжелой формах заболевания [11].

Из-за своей высокой липофильности оригинальный изотретиноин изначально обладает плохой растворимостью в воде, и его биодоступность в значительной степени зависит от приема препарата вместе с пищей, богатой жирами. Согласно фармакокинетическим исследованиям оригинального изотретиноина, биодоступность препарата увеличивалась примерно в 1,5–2,0 раза, если он принимался одновременно с приемом пищи, по сравнению с приемом натощак. На основе этих данных, а также последующих исследований, в которых оценивалась биодоступность изотретиноина в сочетании с высококалорийной и жирной пищей (содержащей 50 г жира и 800–1000 ккал), был сделан вывод, что для оптимального и стабильного всасывания изотретиноина в желудочно-кишечном тракте рекомендуется принимать его вместе с пищей, богатой жирами. Если препарат принимается натощак, уровень изотретиноина в плазме крови снижается примерно на 60%, что может негативно повлиять на эффективность лечения, особенно в отношении достижения долгосрочной ремиссии акне [12–16].

Достижение набора кумулятивной дозы ≥ 120 мг/кг массы тела может быть затруднено у пациентов, которые имеют нерегулярные пищевые привычки и не соблюдают рекомендации по приему изотретиноина вместе с достаточным количеством жирной пищи. Это может негативно сказаться на эффективности терапии и привести к увеличению количества рецидивов у пациентов, получающих стандартную форму изотретиноина для лечения акне [14, 16].

В 2009 г. в Российской Федерации был зарегистрирован препарат изотретиноина (торговое наименование — Акнекутан®) в дозировках 8 и 16 мг, выпускаемый компанией Jadran Galenski Laboratorij (Хорватия). Особенностью лекарственной формы указанного препарата является использование технологии Lidose (S.M.B. Technology, S.A., Бельгия), предназначенной для модифицированного высвобождения активного вещества — изотретиноина [17–19]. Следует отметить, что указанные дозировки отличаются от традиционных форм изотретиноина, предлагаемых другими производителями, которые обычно представлены в дозах 10 и 20 мг.

В 2024 г. О.И. Олисова и И.В. Кукес провели анализ сравнительных исследований биодоступности и соответствующих фармакокинетических параметров, позволивших доказать, что исходные дозировки 8 и 16 мг препарата изотретиноина по технологии Lidose биоэквивалентны дозировкам 10 и 20 мг обычной формы изотретиноина. Результаты проведенного анализа исследований подтвердили биоэквивалентность инновационного по технологии Lidose препарата Акнекутан оригинальному лекарственному средству [19].

Методы

Дизайн исследования

Ретроспективное неконтролируемое одноцентровое.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• возраст от 18 до 35 лет включительно, независимо от пола;
• диагноз акне средней и тяжелой степени;
• отсутствие системной терапии акне (включая антибиотики, гормональную терапию, ретиноиды и др.) в течение последних 3 месяцев перед включением в исследование;
• согласие пациента на использование эффективных методов контрацепции (для женщин детородного возраста);
• подписанное информированное согласие.

Критерии исключения:

• беременность или лактация;
• отказ от использования надежных методов контрацепции у женщин детородного возраста в период лечения и в течение 1 месяца после окончания приема изотретиноина;
• планирование беременности у пациентки;
• выраженные нарушения функции печени, повышенные уровни печеночных ферментов (AЛТ, AСТ), гиперлипидемия, не контролируемая диетой и/или медикаментами;
• наличие депрессивных расстройств в анамнезе или текущий психический статус, требующий внимания.

Продолжительность исследования

Анализ архивных данных за последние пять лет.

Условия проведения

Исследование проводилось на кафедре кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Описание медицинского вмешательства

С момента регистрации в Российской Федерации инновационной лекарственной формы изотретиноина с технологией модифицированного высвобождения Lidose и ее внедрения в клиническую практику в Клинике кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова накоплен значительный опыт применения этого препарата у пациентов с тяжелыми формами акне. Анализ архивных данных за последние пять лет показал, что препарат получали 915 пациентов, включая 756 мужчин (82,6%) и 159 женщин (17,4%), у которых были диагностированы акне средней и тяжелой степени тяжести.

Перед началом терапии изотретиноином всем пациентам проводилось комплексное лабораторное обследование. В программу обследования входили клинический и биохимический анализы крови с акцентом на уровни печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), а также оценка показателей углеводного (глюкоза, инсулин) и липидного (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) обмена. Терапевтическая доза изотретиноина составляла 0,4–0,8 мг на 1 кг массы тела в сутки, суммарная накопительная доза за курс лечения — 100–120 мг/кг. Пациенты женского пола были информированы о необходимости применения надежных методов контрацепции в период прохождения курса терапии изотретиноином, а также за 1 месяц до начала лечения и в течение 1 месяца после его завершения.

Основной исход исследования — оценка эффективности проводимой терапии на основании клинической картины.

Дополнительные исходы — оценка нежелательных явлений на фоне проводимой терапии.

Этическая экспертиза

Все пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Вестник дерматологии и венерологии».

Статистический анализ

Для оценки эффективности терапии изотретиноином использовались описательные статистики, представленные в виде абсолютных чисел, частот (%) и средних значений. Для сравнения количества воспалительных элементов до и после лечения применялся парный t-критерий Стьюдента при нормальном распределении данных. Для анализа разницы во времени достижения клинической ремиссии между группами по суточной дозе препарата был использован U-критерий Манна–Уитни. Уровень статистической значимости принимался при p < 0,05.

Результаты

Терапия изотретиноином показала высокую эффективность при лечении среднетяжелых акне. Клиническая ремиссия, определенная как полное или почти полное разрешение кожных высыпаний (оценка IGA — 0 или 1), была достигнута у 872 (95,3%) пациентов из общего числа 915 наблюдений.

Значимое улучшение состояния кожи, характеризующееся снижением тяжести акне на ≥ 2 балла по шкале IGA (Investigator’s Global Assessment), было зарегистрировано у 700 (76,4%) пациентов уже через 3 месяца терапии. В среднем количество воспалительных элементов (папул, пустул, узлов) снизилось на 89,2% к завершению курса лечения (p < 0,001, парный t-тест).

Первые признаки клинического эффекта были зафиксированы у 83% пациентов (n = 760) в течение 2–4 месяцев терапии. Максимальный регресс воспалительных изменений наблюдался к 6–8-му месяцу лечения.

Побочные эффекты различной степени выраженности наблюдались у всех пациентов, проходивших терапию изотретиноином. Сухость кожи была зарегистрирована у 100% пациентов и являлась универсальной реакцией на препарат. У 183 (20%) пациентов отмечалась сухость слизистых оболочек; у 101 (11%) — повышение уровней печеночных трансаминаз выше верхней границы нормы; у 18 (2%) — выпадение волос, а также у тех же 18 (2%) пациентов — увеличение показателей тревожности без признаков выраженной депрессии. Все выявленные нежелательные явления были легкими или умеренными по степени выраженности, обратимыми и не потребовали отмены препарата.

Обсуждение

Результаты проведенного ретроспективного анализа подтверждают высокую терапевтическую эффективность препарата изотретиноин при лечении умеренных и тяжелых акне. Клиническая ремиссия, определенная как полное или почти полное исчезновение кожных высыпаний (IGA — 0 или 1), была достигнута у 95,3% пациентов (872 из 915) (рис. 1, 2). Данный показатель демонстрирует не только высокую активность препарата, но и его значимость в качестве лечения первой линии у пациентов со среднетяжелым течением акне.

 

Рис. 1. Пациентка с акне тяжелой степени: а — до лечения; б — после курса лечения изотретиноином

Fig. 1. Patient with severe acne: a — before treatment; б — after treatment with isotretinoin

 

Рис. 2. Пациентка с акне тяжелой степени: а — до лечения; б — после курса лечения изотретиноином

Fig. 2. Patient with severe acne: a — before treatment; б — after treatment with isotretinoin

 

Значимое клиническое улучшение, характеризующееся снижением тяжести акне на ≥ 2 балла по шкале IGA, наблюдалось уже через 3 месяца терапии у 76,4% пациентов (n = 700). Среднее снижение количества воспалительных элементов к завершению курса составило 89,2% (p < 0,001) (рис. 3).

 

Рис. 3. Пациент с акне средней степени: а — до лечения; б — после курса лечения изотретиноином

Fig. 3. Patient with moderate acne: a — before treatment; б — after treatment with isotretinoin

 

Что касается переносимости, все пациенты отметили развитие сухости кожи. У 183 (20%) пациентов были зарегистрированы проявления ксероза слизистых оболочек, у 101 (11%) пациента — повышение уровней печеночных трансаминаз выше верхней границы нормы, а выпадение волос и тревожность наблюдались у 18 (2%) пациентов. Все нежелательные явления были обратимыми, контролируемыми при поддерживающей терапии или коррекции режима дозирования. Отсутствие серьезных нежелательных явлений и высокая приверженность к терапии подтверждают возможность безопасного применения препарата при условии тщательного врачебного контроля и информирования пациентов о возможных побочных эффектах.

Заключение

Акнекутан демонстрирует высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности среди системных ретиноидов, применяемых для лечения акне средней и тяжелой степени. Использование инновационной технологии доставки активного вещества (Lidose) позволяет снизить дозу изотретиноина на 20% без уменьшения клинической эффективности терапии. Это, в свою очередь, способствует уменьшению частоты и выраженности побочных эффектов, повышая приверженность пациентов к лечению и его общую переносимость.

About the authors

Maya G. Kharchilava

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: Kharchilava1991@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6588-1115
SPIN-code: 3964-7308

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Saint Petersburg

Alexey V. Samtsov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
SPIN-code: 2287-5062

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Saint Petersburg

References

Supplementary files