Experience of acne therapy with isotretinoin- Lidose.

Full Text

Акне представляют собой хроническое воспалительное заболевание кожи, с вовлечением сально-волосяного аппарата. Клиническая картина характеризуется формированием открытых и закрытых комедонов, папул, пустул или узлов, чаще локализующихся на лице и туловище. Поражение кожи может сопровождаться болевыми ощущениями, эритемой, поствоспалительной гиперпигментацией, а также развитием рубцов[1]. Являясь одним из самых распространённых дерматологических заболеваний, акне встречаются у 80-85% подростков и до 12% взрослых [1, 2]. Несмотря на то, что заболевание не угрожает жизни, оно оказывает выраженное влияние на качество жизни пациентов, вызывая эмоциональный дискомфорт, снижение самооценки и социальную изоляцию [3].

Патогенез акне включает несколько ключевых факторов, таких как гиперкератинизация фолликулов, усиленная секреция себума, колонизация бактерией Cutibacterium acnes и развитие воспалительной реакции. Эти четыре компонента тесно взаимосвязаны и формируют замкнутый патологический круг, поддерживающий хроническое течение заболевания [3]. Избыточное ороговение клеток фолликулярного эпителия приводит к закупорке выводного протока сальной железы и образованию комедонов. Этот процесс регулируется такими факторами, как активность сигнального пути IGF-1/PI3K/AKT и снижение активности транскрипционных факторов FoxO1 и p53 [4, 5]. Под действием андрогенов и IGF-1 усиливается липогенез в себоцитах. Ключевыми регуляторами этого процесса являются транскрипционные факторы SREBF1, AR, PPAR и STAT3[6]. Закупорка фолликула создаёт анаэробные условия, способствующие размножению C. acnes. Компоненты клеточной стенки C. acnes активируют ТLR2 и ТLR4, что запускает каскад провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α [7, 8].

Изотретиноин - препарат, радикально изменивший подход к лечению тяжёлых и резистентных к терапии форм акне, благодаря своей способности воздействовать на все звенья  патогенеза этого заболевания [8].

Являясь синтетическим аналогом ретиноевой кислоты - активной формы витамина А, изотретиноин оказывает мощное модулирующее действие на сальные железы через связывание с ядерными ретиноидными рецепторами, включая ретиноидные кислотные рецепторы (RAR) и ретиноид-Х-рецепторы (RXR). После проникновения в себоциты изотретиноин снижает экспрессию ключевых транскрипционных факторов, регулирующих липогенез, таких как SREBF1 (sterol regulatory element-binding protein 1) , AR (андрогеновый рецептор) и PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Это приводит к подавлению активности генов, отвечающих за синтез липидов, и, как следствие, к значительному уменьшению продукции себума (на 80–90%) [9].

Кроме того, системный изотретиноин вызывает структурную атрофию сальных желез, что подтверждено гистологическими исследованиями. Установлено, что препарат нормализует процесс фолликулярной кератинизации, предотвращая образование микрокомедонов. Также он обладает выраженным противовоспалительным эффектом , снижая продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α, и ограничивает колонизацию C. acnes благодаря снижению содержания кожного сала, которое служит питательной средой для этих бактерий [6].

Таким образом, действие изотретиноина на все ключевые звенья патогенеза акне делает его наиболее эффективным средством при средней и тяжёлой формах заболевания [8, 13].

Из-за своей высокой липофильности оригинальный изотретиноин изначально обладает плохой растворимостью в воде, и его биодоступность в значительной степени зависит от приёма препарата вместе с пищей, богатой жирами. Согласно фармакокинетическим исследованиям оригинального изотретиноина, биодоступность препарата увеличивалась примерно в 1,5–2 раза, если он принимался одновременно с приёмом пищи, по сравнению с приёмом натощак. На основе этих данных, а также последующих исследований, в которых оценивалась биодоступность изотретиноина в сочетании с высококалорийной и жирной пищей (содержащей 50 г жира и 800–1000 ккал), был сделан вывод, что для оптимального и стабильного всасывания изотретиноина в желудочно-кишечном тракте рекомендуется принимать его вместе с пищей, богатой жирами. Если препарат принимается натощак, уровень изотретиноина в плазме крови снижается примерно на 60%, что может негативно повлиять на эффективность лечения, особенно в отношении достижения долгосрочной ремиссии акне [12-16].

Достижение набора кумулятивной дозы ≥120 мг/кг может быть затруднено у пациентов, которые имеют нерегулярные пищевые привычки и не соблюдают рекомендации по приёму изотретиноина вместе с достаточным количеством жирной пищи. Это может негативно сказаться на эффективности терапии и привести к увеличению количества рецидивов у пациентов, получающих стандартную форму изотретиноина для лечения акне [14-16].

В 2009 году в Российской Федерации был зарегистрирован препарат Акнекутан в дозировках 8 мг и 16 мг , выпускаемый компанией Jadran Galenski Laboratorij (Хорватия). Особенностью лекарственной формы указанного препарата является использование технологии Lidose (S.M.B. Technology, S.A., Бельгия), предназначенной для модифицированного высвобождения активного вещества — изотретиноина [18, 19]. Следует отметить, что указанные дозировки отличаются от традиционных форм изотретиноина, предлагаемых другими производителями, которые обычно представлены в дозах 10 мг и 20 мг.

В 2024 году Олисова О.И. и Кукес И.В. провели анализ сравнительных исследований биодоступности и соответствующих фармакокинетических параметров, позволивших доказать, что исходные дозировки 8 и 16 мг препарата изотретиноина по технологии Lidose биоэквивалентны дозировкам 10 и 20 мг обычной формы изотретиноина. Результаты проведенного анализа исследований подтвердили биоэквивалентность инновационного по технологии Lidose препарата  оригинальному лекарственному средству [20].

Материалы и методы.

Дизайн исследования

Ретроспективное неконтролируемое одноцентровое.

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 35 лет включительно, независимо от пола.
2. Диагноз акне средней и тяжелой степени.
3. Отсутствие системной терапии акне (включая антибиотики, гормональную терапию, ретиноиды и др.) в течение последних 3 месяцев перед включением в исследование.
4. Согласие пациента на использование эффективных методов контрацепции (для женщин детородного возраста).
5. Подписанное информированное согласие.

________________________________________

 Критерии исключения:

1. Беременность или лактация.
2. Отказ от использования надежных методов контрацепции у женщин детородного возраста в период лечения и в течение 1 месяца после окончания приёма изотретиноина.
3. Планирование беременности у пациентки
4. Выраженные нарушения функции печени, повышенные уровни печеночных ферментов (AЛТ, AСТ), гиперлипидемия, не контролируемая диетой и/или медикаментами.
5. Наличие депрессивных расстройств в анамнезе или текущий психический статус, требующий внимания.

Условия проведения.

Кафедра кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Продолжительность исследования:

Ретроспективный анализ архивных материалов Клиники кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.         

Описание медицинского вмешательства.

С момента регистрации в Российской Федерации инновационной лекарственной формы изотретиноина с технологией модифицированного высвобождения Lidose (торговое наименование - Акнекутан® ) и её внедрения в клиническую практику, в Клинике кожных и венерических болезней ВМА имени С.М. Кирова накоплен значительный опыт применения этого препарата у пациентов с тяжёлыми формами акне. Анализ архивных данных за последние 5 лет показал, что препарат получали 915 пациентов, включая 756 мужчин (82,6%) и 159 женщин (17,4%), у которых были диагностированы акне средней и тяжёлой степени тяжести.

Перед началом терапии изотретиноином всем пациентам проводилось комплексное лабораторное обследование. В программу обследования входили клинический и биохимический анализы крови с акцентом на уровни печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), а также оценка показателей углеводного (глюкоза, инсулин) и липидного обмена (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды). Терапевтическая доза изотретиноина составляла 0,4–0,8 мг на 1 кг массы тела в сутки; суммарная накопительная доза за курс лечения - 100–120 мг/кг. Пациенты женского пола были информированы о необходимости применения надёжных методов контрацепции в период прохождения курса терапии изотретиноином, а также за один месяц до начала лечения и в течение одного месяца после его завершения.

Статистический анализ.

Для оценки эффективности терапии изотретиноином использовались описательные статистики, представленные в виде абсолютных чисел, частот (%) и средних значений. Для сравнения количества воспалительных элементов до и после лечения применялся парный t-критерий Стьюдента при нормальном распределении данных. Для анализа разницы во времени достижения клинической ремиссии между группами по суточной дозе препарата был использован U-критерий Манна–Уитни. Уровень статистической значимости принимался при p < 0,05.

Результаты исследования.

Терапия изотретиноином показала высокую эффективность при лечении средне-тяжелых   акне. Клиническая ремиссия, определённая как полное или почти полное разрешение кожных высыпаний (оценка IGA 0 или 1), была достигнута у 872 пациентов (95,3%) из общего числа 915 наблюдений.

Значимое улучшение состояния кожи, характеризующееся снижением тяжести акне на ≥2 балла по шкале Investigator’s Global Assessment (IGA), было зарегистрировано у 700 пациентов (76,4%) уже через 3 месяца терапии. В среднем, количество воспалительных элементов (папулы, пустулы, узлы) снизилось на 89,2% к завершению курса лечения (p < 0,001, парный t-тест).

Первые признаки клинического эффекта были зафиксированы у 83% пациентов (n = 760) в течение  2–4 месяцев терапии. Максимальный регресс воспалительных изменений наблюдался к 6–8 месяцу лечения.

Побочные эффекты различной степени выраженности наблюдались у всех пациентов, проходивших терапию изотретиноином. Сухость кожи была зарегистрирована у 100% пациентов и являлась универсальной реакцией на препарат. У 183 пациентов (20%) отмечалась сухость слизистых оболочек, у 101 пациента (11%) — повышение уровней печеночных трансаминаз выше верхней границы нормы, у 18 пациентов (2%) — выпадение волос, а также у тех же 18 пациентов (2%) — увеличение показателей тревожности без признаков выраженной депрессии. Все выявленные нежелательные явления были легкими или умеренными по степени выраженности, обратимыми и не потребовали отмены препарата.

Обсуждение.

Результаты проведённого ретроспективного анализа подтверждают высокую терапевтическую эффективность препарата Акнекутан при лечении умеренных и тяжёлых акне. Клиническая ремиссия, определённая как полное или почти полное исчезновение кожных высыпаний (IGA 0 или 1), была достигнута у 95,3% пациентов (872 из 915). Данный показатель демонстрирует не только высокую активность препарата, но и его значимость в качестве лечения первой линии у пациентов со средне-тяжёлым течением акне.

Значимое клиническое улучшение, характеризующееся снижением тяжести акне на ≥2 балла по шкале IGA, наблюдалось уже через 3 месяца терапии у 76,4% пациентов (n=700). Среднее снижение количества воспалительных элементов составило 89,2% к завершению курса (p<0,001).

Что касается переносимости, все пациенты отметили развитие сухости кожи. У 183 пациентов (20%) были зарегистрированы проявления ксероза слизистых оболочек, у 101 пациента (11%) — повышение уровней печеночных трансаминаз выше верхней границы нормы, а выпадение волос и тревожность наблюдались у 18 пациентов (2%). Все нежелательные явления были обратимыми, контролируемыми при поддерживающей терапии или коррекции режима дозирования. Отсутствие серьёзных нежелательных явлений и высокая приверженность к терапии подтверждают возможность безопасного применения препарата при условии тщательного врачебного контроля и информирования пациентов о возможных побочных эффекта.

Заключение.

Акнекутан демонстрирует высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности среди системных ретиноидов, применяемых для лечения акне средней и тяжёлой степени. Использование инновационной технологии доставки активного вещества - Lidose - позволяет снизить дозу изотретиноина на 20% без снижения клинической эффективности терапии. Это, в свою очередь, способствует уменьшению частоты и выраженности побочных эффектов, повышая приверженность пациентов к лечению и его общую переносимость.

About the authors

Maya Kharchilava

Author for correspondence.
Email: Kharchilava1991@mail.ru
Россия

Alexey Samtsov

Email: avsamtsov@mail.ru

professor

References

Supplementary files