Systematization of the two-decade world experience using tacrolimus ointment off-label. Fundamental information on the product, its use in vitiligo and fibrosing connective tissue diseases

Full Text

Введение

С момента появления в дерматологической практике топических глюкокортикостероидов (ТГКС), революционизировавших лечение широчайшего спектра воспалительных, аллергических и аутоиммунных кожных болезней, появилось несколько новых важных классов наружных лекарственных средств, таких как ретиноиды, аналоги витамина D, ингибиторы янус-киназ, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты арилуглеводородных рецепторов и т.д. Среди них важное место занимают топические ингибиторы кальциневрина (ТИК), ставшие первой за 50 лет реальной альтернативой ТГКС по выраженности противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта, но не обладающие при этом характерными для глюкокортикостероидных гормонов побочными эффектами [1–4]. Первым и наиболее активным представителем класса ТИК стал такролимус в форме мази (Протопик^®) [5, 6], зарегистрированный для лечения среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита в 2000 г. в Японии, в 2001 г. — в США, в 2002 г. — в ЕС и в 2011 г. — в Российской Федерации.

На сегодняшний день по применению мази такролимуса для лечения атопического дерматита накоплена огромная доказательная база, включающая несколько метаанализов, в которых обобщены данные множества качественных двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием в общей сложности десятков тысяч пациентов [6–11], что обеспечивает наивысший уровень доказательности с позиций доказательной медицины. Так, в российские федеральные клинические рекомендации по лечению атопического дерматита он входит с уровнем убедительности и достоверности рекомендаций 1А [12].

При этом в силу ряда причин, преимущественно коммерческого характера, компании — производители мази такролимуса и крема пимекролимуса («Астеллас» и «Новартис» соответственно) не стали инвестировать в программу клинических испытаний этих препаратов для лечения других кожных заболеваний, что необходимо для регистрации новых показаний. В то же время механизм действия (селективная супрессия Т-клеточного иммунного ответа) патогенетически обосновывает применение ТИК при широком спектре других дерматозов, а накопленный клинический опыт, включая большое количество качественных рандомизированных исследований, проведенных независимыми группами ученых, говорит об эффективности и перспективности применения ТИК по многим другим показаниям, помимо атопического дерматита.

В 2013 и 2014 гг. профессорами О.Ю. Олисовой и соавт. [13] и Л.С. Кругловой и соавт. [14] были опубликованы два прекрасных обзора литературы, посвященных применению мази такролимуса по незарегистрированным показаниям (off-label). Аналогичные работы встречаются и в зарубежной литературе, например U.R. Hengge (2013) [15]. В то же время за минувшее десятилетие был накоплен большой массив новых клинических данных по этой теме, что актуализирует их систематизацию в новом обзоре.

Такролимус: общие сведения

Говоря о классе ингибиторов кальциневрина, необходимо охарактеризовать иммунофизиологическую роль ключевой мишени их действия — серин-треониновой фосфатазы кальциневрина, широко распространенной в клетках эукариот и играющей важную и многогранную биологическую роль. Кальциневрин имеет множество субстратов — это и факторы транскрипции (в частности, NFAT, FOXO, MEF2, TFEB), ряд рецепторов и их каналов, некоторые белки митохондрий, в том числе участвующие в регуляции процессов клеточной смерти, и микротубулы, что обусловливает его важность для целого ряда систем и их функций, в числе которых можно отметить высшую нервную деятельность (обучение, память), физиологию сердечно-сосудистой системы, почек, развитие мышечных волокон и, конечно, иммунную систему [16–19].

Важнейшей с точки зрения человеческой физиологии и фармакодинамики лекарственных средств класса ингибиторов кальциневрина является роль данной фосфатазы в иммунном ответе. Активация Т-клеточного рецептора после презентирования антигена наивному Т-лимфоциту антиген-представляющей клеткой вызывает сигнальный каскад, активирующий фосфолипазу C-гамма, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с образованием вторичных мессенджеров, диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трисфосфата. Последний связывается с расположенными на эндоплазматическом ретикулуме рецепторами и вызывает выход в цитоплазму ионов кальция. Повышение цитоплазматической концентрации кальция приводит к активации кальциневрина — образуется комплекс «кальциневрин + кальций + кальмодулин», который вызывает дефосфорилирование цитоплазматического фрагмента факторов транскрипции, относящихся к семейству NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells — ядерный фактор активированных Т-клеток). Следует отметить, что семейство факторов NFAT в своей гиперфосфорилированной форме является основным субстратом для кальциневрина в иммунных клетках, а также кардиомиоцитах и скелетных миоцитах. Дефосфорилирование NFAT вызывает конформационные изменения, делающие возможной транслокацию этих факторов в ядро клетки, а также повышает их аффинность к определенным последовательностям ДНК. После этого происходит транслокация NFAT в ядро, где фактор взаимодействует с регуляторными элементами, стимулируя экспрессию генов ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов и хемокинов, в том числе IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, ИФН-γ, ФНО-α и т.д. Для того чтобы NFAT продолжал находиться в активированном состоянии, требуется постоянная активность кальциневрина; снижение уровня кальция в цитоплазме (например, при прекращении антигенной стимуляции) или фармакологическое ингибирование кальциневрина приводит к рефосфорилированию NFAT и его выведению из ядра клетки обратно в цитоплазму [19–23].

Исходя из описанного механизма очевидно, что ингибирование кальциневрина приведет к невозможности активации факторов NFAT и, таким образом, активации Т-лимфоцита, не давая развиться Т-клеточному иммунному ответу. Эта предпосылка легла в основу появления нового класса иммуносупрессивных средств — ингибиторов кальциневрина.

Первым представителем данного класса стал имеющий несколько отличающийся от такролимуса механизм действия, но приводящий к тому же результату — ингибированию кальциневрина — циклоспорин, открытый в 1976 г. Его применение в трансплантологии совершило настоящий переворот, поскольку он вызывал мощную Т-клеточную супрессию, но при этом, в отличие от ранее применявшихся метотрексата, азатиоприна и пр., не обладал цитостатическими свойствами и практически не оказывал миелотоксического действия [20, 24, 25].

В 1983 г. японская компания «Фуджисава» открыла научно-исследовательскую лабораторию в научном парке Цукуба, ориентированную на поиск биологически активных метаболитов с иммуномодулирующими свойствами. Используя смешанную лимфоцитарную реакцию для оценки, данная лаборатория провела скрининг более 10 тыс. образцов метаболитов, продуцируемых полученными из почвы микроорганизмами, и в 1984 г. из образца почвы, взятого с горы Цукуба, был выделен представитель рода стрептомицетов Streptomyces tsukubaensis (вид получил название в честь горы, где он был обнаружен), который продуцировал макролидное соединение, продемонстрировавшее мощный иммуносупрессивный эффект. Данное соединение получило шифр FK506, а впоследствии — МНН такролимус (данное МНН де-факто является аббревиатурой, в которой Т взято от английского написания названия горы Tsukuba, -акрол- — макролид и -имус — иммуносупрессант) [1, 26, 27]. Кроме того, были выделены два макролидных соединения, продуцировавшихся штаммами Streptomyces hygroscopicus и также обладавших способностью ингибировать кальциневрин; однако они обладали гораздо меньшей иммуносупрессивной активностью, чем такролимус, в связи с чем их разработка была прекращена [28, 29]. Тем не менее в дальнейшем вид St. hygroscopicus был использован для получения соединения, которому было присвоено МНН пимекролимус. Несмотря на втрое меньшую активность в сравнении с такролимусом (в одной публикации он был назван «минорным вариантом такролимуса» [4]), данный агент также нашел свое место в клинической практике [4, 30].

Хотелось бы внести некоторую терминологическую ясность в отношении термина «макролид», поскольку у врачей он чаще всего ассоциируется с антибиотиками. Макролидами называются химические соединения, имеющие в своей структуре макроциклическое кольцо атомов углерода, закрытое лактонизацией. Изначально термин «макролиды» был предложен R.B. Woodward для обозначения антибиотиков, имеющих макроциклическую лактонную структуру [31], однако в дальнейшем он приобрел более широкую трактовку [32–34]. При этом многие представители макролидов обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием в дополнение к основному антибактериальному или противогрибковому. Так, широкий спектр подобных эффектов описан для таких антибиотиков, как эритромицин, кларитромицин, рокситромицин [35].

Возникает также вопрос: какой эволюционный смысл заложен в продукцию прокариотами соединений, ингибирующих кальциневрин? Дело в том, что данные продуценты конкурируют за среду обитания и пищевые ресурсы с эукариотами — грибами, использующими кальциневрин в своем клеточном цикле; ингибирование кальциневрина грибов препятствует их росту и дает конкурентное преимущество [4, 36, 37]. Собственно по этой причине препараты класса ингибиторов кальциневрина демонстрируют некоторый противогрибковый эффект в качестве «положительного побочного». Так, на ранних этапах изучения такролимуса было продемонстрировано, что он обладал высокой активностью в отношении Fusarium oxysporum и Aspergillus fumigatus, но не имел активности против дерматофитов и дрожжей [38]. Позднее была обнаружена его активность в отношении грибов рода Malassezia [4, 39, 40], что повышает ценность такролимуса при лечении себорейного дерматита и разноцветного лишая off-label, а также атопического дерматита с поражением лица и шеи, где сенсибилизация к данным грибам играет особенно значимую роль [41].

Полученное учеными Фуджисавы соединение — такролимус — продемонстрировало очень высокую иммуносупрессивную активность in vitro: при сравнении способности подавлять смешанную лимфоцитарную реакцию с циклоспорином А и преднизолоном значения IC₅₀ (ингибирующей концентрации, подавляющей реакцию на 50%) в модели на мышах получены значения 0,32 нмоль для такролимуса, 27 нмоль для циклоспорина и 17 нмоль для преднизолона, а в человеческой модели — соответственно 0,22 нмоль, 14 нмоль и 80 нмоль, т.е. иммуносупрессивная активность такролимуса превосходила таковую компараторов на порядки. В дальнейшем исследования по изучению способности ингибировать цитотоксическую реакцию Т-лимфоцитов за счет подавления экспрессии IL-2 и его рецептора дали значения IC50 0,1 нмоль для такролимуса и 10 нмоль для циклоспорина, т.е. активность такролимуса была в 100 раз выше [26, 38, 42].

Эти сведения заложили фундаментальные основы для системного применения такролимуса в трансплантологии — основную патогенетическую роль в отторжении трансплантата играют Т-клеточные реакции, опосредуемые CD8⁺ цитотоксическими лимфоцитами и «дирижерами» — Th1-клетками. В 1989 г. начались клинические испытания такролимуса в трансплантологии, и в 1993 г. он был впервые зарегистрирован под торговым наименованием Prograf^®, став новой революцией в этой области медицины: его эффективность значительно превосходила предшественника — циклоспорин А [1, 43, 44]. В дальнейшем была продемонстрирована эффективность системной терапии такролимусом при широком спектре аутоиммунных заболеваний, включая дерматологические. Это, в принципе, было ожидаемо исходя из их Т-клеточного патогенеза [1, 45, 46]. Примечательно, что на ранних этапах изучения в отношении пимекролимуса также предпринимались попытки его системного применения, однако в дальнейшем от них отказались — пимекролимус применяется только наружно [47, 48].

Своего рода «счастливой случайностью» для дерматологии стал неожиданный положительный побочный эффект, наблюдавшийся у трансплантологических пациентов, которые получали системную терапию такролимусом, — при наличии фонового атопического дерматита или псориаза отмечалось выраженное их улучшение [1, 49]. На основании данного наблюдения зародилась концепция о наружном применении такролимуса для лечения различных кожных заболеваний, избегая при этом системных побочных эффектов. В 1996 г. начались клинические испытания такролимуса в форме мази, и в начале XXI в. он вышел на мировые рынки под торговым названием Protopic^®. В торговые названия Програф^® и Протопик^® заложена определенная семантика: graf в названии системного препарата Prograf^® взято от англ. graft (трансплантат), т.е. «Pro-graf» = «для трансплантата», а topic в названии Protopic^® — от англ. topical (местный, наружный), т.е. «Pro-topic» = «для местного применения».

Каким же образом реализуется механизм действия такролимуса? Для проявления кальциневрин-ингибирующей активности он предварительно должен связаться с белком семейства иммунофилинов FKBP (FK Binding Protein = FK-связывающий белок, от исходного шифра такролимуса — FK506), также известным как иммунофилин-12 [4, 20, 49]. Для справки: иммунофилины — это эндогенные цитозольные пептидил-пролил цис/транс- изомеразы (PPI), участвующие в процессах фолдинга протеинов и многих других клеточных функциях [20, 50]. Комплекс такролимус + иммунофилин-12 ингибирует кальциневрин, делая невозможным дефосфорилирование фактора активации транскрипции NFAT и, таким образом, его транслокацию в ядро, что предотвращает активацию лимфоцита и экспрессию широкого спектра провоспалительных цитокинов (рис. 1) [4, 20, 49]. Это принципиально отличает механизм действия такролимуса от механизма действия глюкокортикостероидов — последние являются неселективными иммуносупрессантами, а также вызывают множественные эндокринные и метаболические эффекты (рис. 2) [51, 52].

Рис. 1. Механизм действия такролимуса. Селективная Т-клеточная иммуносупрессия

Fig. 1. Tacrolimus mode of action. Selective T-cell immune suppression

Рис. 2. Механизм действия глюкокортикостероидов. Неселективная иммуносупрессия, множественные эндокринные и метаболические эффекты

Fig. 2. Glucocorticosteroids mode of action. Non-selective immune suppression, multiple endocrine and metabolic effects

Различиями механизма действия объясняется важное отличие такролимуса от ТГКС — отсутствие характерных для ГКС побочных эффектов, в том числе атрофогенности и негативного влияния на морфофункциональные характеристики эпидермального барьера. В отличие от последних терапия мазью такролимуса приводит к улучшению структуры и толщины эпидермиса, не оказывает негативного влияния на синтез коллагена, повышает гидратацию, целостность и когезию рогового слоя, снижает в нем протеазную активность и его pH, приводит к уменьшению трансэпидермальной потери воды, положительно влияет на протяженность липидных мембран в межклеточных пространствах рогового слоя (табл. 1) [53, 54]. Это ценное свойство дает возможность применять мазь такролимуса значительно более длительное время, чем ТГКС, в том числе для поддерживающей терапии, что важно для многих дерматозов с хроническим рецидивирующим течением.

Таблица 1. Влияние терапии ТГКС и мазью такролимуса (Протопик^®) на различные параметры эпидермального барьера (на основе [53])

Table 1. Effect of TGCs and tacrolimus ointment (Protopic^®) on various parameters of the epidermal barrier (based on [53])

Примечание. ОКТ — оптическая когерентная томография; ТЭМ — трансмиссионная электронная микроскопия; Na-ПКК — пирролидонкарбонат натрия; ИФА — иммуноферментный анализ.

Note. ОКТ — optical coherence tomography; ТЭМ — transmission electron microscopy; Na-ПКК — sodium pyrrolidone carbonate; ИФА — enzyme-linked immunosorbent assay.

В то же время мазь такролимуса обладает и некоторыми характерными для класса ТИК специфическими побочными эффектами. Наиболее типичными являются жжение и гиперемия кожи в первые дни лечения, наблюдаемые у многих пациентов. Их связывают с высвобождением нейромедиаторов, в частности субстанции P, из нейросекреторных гранул сенсорных нервных окончаний в коже — одним из предполагаемых механизмов становится фосфорилирование TRPV1, в дальнейшем, по мере истощения запасов нейромедиаторов, происходит нивелирование жжения и достигается противозудный эффект [55, 56]. Данный побочный эффект ограничивает возможность применения мази такролимуса в качестве стартовой терапии при островоспалительных процессах, где он может быть усугублен. В подобных случаях предпочтительно начинать лечение ТГКС с возможностью перехода на мазь такролимуса в дальнейшем.

Применение мази такролимуса по незарегистрированным показаниям (off-label)

Медицинской науке известны сотни болезней кожи, в основе патогенеза которых лежат нарушения Т-клеточного иммунного ответа, при которых применение селективного Т-клеточного иммуносупрессанта является научно обоснованным и клинически оправданным. Неудивительно, что появление класса ТИК вызвало большой интерес медицинского сообщества, приведший к накоплению опыта применения препаратов данного класса, выходящего далеко за рамки зарегистрированных в инструкции показаний. Накопленная на сегодняшний день доказательная база позволила включить мазь такролимуса в многочисленные клинические рекомендации, охватывающие множество нозологических единиц (табл. 2) [57–60].

Таблица 2. Представленность мази такролимуса в клинических рекомендациях

Table 2. Representation of tacrolimus ointment in clinical guidelines

* Экзема кистей рук.

* Eczema of the hands.

Примечание. Проанализированы клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов и косметологов, Европейской академии дерматологии и венерологии (EADV), Европейского дерматологического форума (EDF) и Немецкого общества дерматологов (DDG). «—» — клинических рекомендаций нет.

Note. The clinical guidelines of the Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists, the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), the European Dermatological Forum (EDF) and the German Society of Dermatologists (DDG) have been analyzed. «—» — no clinical guidelines available.

Ниже будет представлена информация по накопленному опыту применения мази такролимуса при конкретных кожных заболеваниях.

Применение мази такролимуса при витилиго

Витилиго — хроническое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся появлением на различных участках тела депигментированных пятен и обесцвеченных волос вследствие разрушения и уменьшения количества меланоцитов в коже.

Хотя существует целый ряд теорий относительно патогенеза витилиго, включая оксидативную, нейрогуморальную и некоторые другие, в настоящее время ведущую роль отводят аутоиммунным механизмам — около 85% генов, ассоциированных с предрасположенностью к витилиго, кодируют гены, так или иначе связанные с иммунным ответом [61]. Основной с точки зрения патогенеза клеточной популяцией считаются аутореактивные CD8⁺ цитотоксические Т-лимфоциты и продуцируемый ими ключевой цитокин ИНФ-γ, индуцирующий продукцию кератиноцитами хемокинов CXCL9 и CXCL10; последние необходимы для рекрутинга CD8⁺ лимфоцитов в очаги поражения [62, 63]. Более того, показатель рецидивирования витилиго в течение года после достижения репигментации составляет 40%. Это связывают с персистенцией в коже резидентных тканевых CD8⁺ Т-клеток памяти, реактивация которых приводит к возобновлению патологического процесса [63]. Таким образом, применение при витилиго ингибиторов кальциневрина как селективных Т-клеточных иммуносупрессантов является патогенетически обоснованным. Кроме того, витилиго обычно требует длительного лечения, в связи с чем отсутствие у мази такролимуса атрофогенного потенциала и эндокринных эффектов является безусловным преимуществом.

Из устных коммуникаций с сотрудниками коммерческих отделов компаний «Астеллас» и «ЛЕО Фарма» автору данного обзора известно, что в некоторых среднеазиатских странах СНГ выписка врачами мази такролимуса для лечения витилиго нередко превышала выписку по зарегистрированному показанию, что говорит о высокой востребованности данной терапевтической опции.

Клинических исследований, посвященных применению мази такролимуса при витилиго, настолько много, что даже простое их перечисление не позволит уложиться в формат обзорной статьи, в силу этого акцент будет сделан на результаты метаанализов, систематизирующих накопленные клинические данные.

C.J. Arora и соавт. провели систематический обзор рандомизированных клинических исследований для оценки эффективности и безопасности мази такролимуса при витилиго в моно- и комбинированной терапии [64]. Всего было проанализировано 19 исследований, включавших 814 пациентов. Метаанализ двух исследований с использованием модели случайных эффектов показал, что комбинированная терапия такролимусом и узкополосным ультрафиолетом (NB–UVB) более эффективна, чем только NB–UVB, по критерию достижения > 75% репигментации (ОР — 1,34; 95%-й ДИ: 01,05–1,71; р = 0,02). Такролимус и стероиды обладают сходной эффективностью по данному критерию (ОР — 1,02; 95%-й ДИ: 0,19–5,51; р = 0,98). Метаанализ двух исследований показал, что комбинированная терапия фракционным лазером и такролимусом не превосходит монотерапию такролимусом по достижению репигментации > 75% (ОР — 2,11; 95%-й ДИ: 0,87–5,09; р = 0,10). Авторы констатируют, что сочетание такролимуса с другими методами лечения, такими как стероиды, фототерапия и лазерная терапия, может оказаться более эффективным, чем использование только такролимуса.

Метаанализ H.C. Chang и соавт. был посвящен сравнению эффективности ТИК и ТГКС (как классов) при витилиго. Были обработаны данные 11 исследований, включавших в общей сложности 509 пациентов [65]. В объединенном анализе эффективность ТИК по критерию достижения репигментации > 50% была ниже, чем у ТГКС (ОР — 0,72; 95%-й ДИ: 0,58–0,89), однако ТИК были сравнимы с ТГКС по критерию репигментации > 75% (ОР — 0,78; 95%-й ДИ: 0,56–1,10). В подгрупповом анализе, когда ТГКС были разделены на средней силы и сверхсильные, ТИК показали сходный эффект в отношении > 50% репигментации по сравнению с ТГКС средней силы. Кроме того, при лечении педиатрической группы не было выявлено разницы в репигментации > 50% и > 75% между ТГКС и ТИК. Анализ подгрупп по различным ТИК также дал схожие результаты. Сверхсильные ТГКС показали большую, чем ТИК, эффективность по критерию репигментации > 50%, однако ТИК могут быть им более безопасной альтернативой, особенно при длительном применении.

В систематическом обзоре и метаанализе D.F. Suo и соавт. анализировалась эффективность мази такролимуса и эксимерного лазера 308 нм при лечении витилиго лица в монотерапии и в комбинации. Были обработаны данные 19 исследований (n = 2085) [66]. Установлено, что комбинированная терапия мазью такролимуса и эксимерным лазером статистически значимо превосходит каждую из терапевтических опций в монотерапии (p < 0,001 по критерию показателя общего ответа для обоих сравнений).

Y. Dong и соавт. [67] посвятили свой метаанализ эффективности мази такролимуса при витилиго в сочетании с фототерапией, включив в него 11 исследований, охватывающих 588 пациентов. По сравнению с одной только фототерапией, комбинированное лечение такролимусом и фототерапией значительно повысило частоту отличного ответа (репигментация ≥ 75%) (ОР — 1,40; 95%-й ДИ: 1,16–1,69; p < 0,001) и снизило частоту плохого ответа (репигментация < 25%) (ОР — 0,37; 95%-й ДИ: 0,22–0,61; p = 0,001). Однако частота хорошего ответа (репигментация 50–75%) (ОР — 1,00; 95%-й ДИ: 0,59–1,69; p = 1,000) и умеренного ответа (репигментация 25–50%) (ОР — 0,91; 95%-й ДИ: 0,60–1,38; p = 0,653) существенно не различалась. Анализ подгрупп показал, что при локализации поражений на лице и проксимальных отделах конечностей комбинированное лечение имело более высокую частоту отличных ответов, чем только фототерапия. И NB–UVB, и эксимерный лазер, когда они применялись в комбинации с мазью такролимуса, приводили к значительно более высокой частоте отличных ответов, чем при использовании их в монотерапии. Метарегрессионный анализ показал, что дети имели более высокую частоту отличного ответа на лечение. Другие демографические и клинические переменные, включая пол, продолжительность заболевания, семейный анамнез и тип витилиго, не оказывали влияния на эффективность терапии. Комбинация мази такролимуса и фототерапии была более эффективна, чем одна только фототерапия, особенно при поражениях, расположенных на лице и проксимальных отделах конечностей.

В дополнение к описанным данным интересная экспериментальная работа, демонстрирующая гистологические различия у пациентов, получавших монотерапию узкополосным ультрафиолетом и комбинированную терапию NB–UVB и мазью такролимуса, была выполнена Y. Gauthier и соавт. [68]. Клинически в группе комбинированной терапии, помимо перифолликулярного и краевого паттерна наблюдалась внутрифолликулярная репигментация. Гистологически в группе комбинированной терапии помимо миграции меланоцитов из луковицы волосяного фолликула, наблюдавшейся в группе монотерапии, впервые были обнаружены дермальные предшественники меланоцитов, расположенные в средней и поверхностной дерме. Авторы отмечают, что такролимус может не только потенциировать активацию волосяных фолликулов и дермальных предшественников меланоцитов NB–UVB, но и защищать их от аутоиммунного разрушения в ходе миграции из дермы в эпидермис.

Еще один систематический обзор и метаанализ исходов лечения витилиго ТИК был проведн J.H. Lee и соавт. [69]. Критериями оценки было достижение слабого (репигментация ≥ 25%), умеренного (≥ 50%) или выраженного (≥ 75%) ответа на лечение. В анализ включено 46 исследований с общей выборкой 1499 пациентов. При монотерапии ТИК по меньшей мере слабый ответ был достигнут у 55,0% (95%-й ДИ: 42,2–67,8%) из 560 пациентов в 21 исследовании; по меньшей мере умеренный ответ — у 38,5% (95%-й ДИ: 28,2–48,8%) из 619 пациентов в 23 исследованиях; выраженный ответ — у 18,1% (95%-й ДИ: 13,2–23,1%) из 520 пациентов в 19 исследованиях при медианной продолжительности лечения 3 месяца (диапазон — 2–7 месяцев). В подгрупповом анализе при поражении лица и шеи по меньшей мере слабый ответ наблюдался у 73,1% пациентов (95%-й ДИ: 32,6–83,5%), а выраженный ответ — у 35,4% пациентов (95%-й ДИ: 24,9–46,0%). При использовании ТИК в комбинации с фототерапией по меньшей мере слабый ответ был достигнут у 89,5% пациентов (95%-й ДИ: 81,1–97,9%), а выраженный ответ — у 47,5% пациентов (95%-й ДИ: 30,6–64,4%). Авторы заключают, что ТИК следует активно применять для лечения витилиго как в монотерапии, так и в комбинации с фототерапией.

Есть данные и о поддерживающей терапии витилиго мазью такролимуса по схеме 2 раза/нед. M. Cavalié и соавт. провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены пациенты с витилиго, у которых ранее была достигнута ≥ 75% репигментация [70]. Они получали терапию 0,1% мазью такролимуса (n = 19) или плацебо (n = 16) дважды в неделю в течение 24 недель. При анализе выборки пациентов, завершивших лечение согласно протоколу, было установлено, что повторная депигментация наблюдалась в 40% очагов у пациентов, получавших плацебо, и только в 9,7% — получавших мазь такролимуса (p = 0,0075), что говорит об эффективности данного подхода.

Применение мази такролимуса при фиброзирующих заболеваниях соединительной ткани

Среди дерматозов данной категории наибольший объем клинических данных по применению мази такролимуса получен для склероатрофического лихена и локализованной склеродермии.

Патогенез локализованной склеродермии многофакторный: основную роль отводят аутоиммунным нарушениям, избыточному отложению коллагена в коже и подкожной клетчатке, микроциркуляторным расстройствам. В результате воздействия триггерных факторов происходит активация Т-клеток и продукция ими ключевых профиброзных медиаторов, включая трансформирующий фактор роста-β, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста соединительной ткани, интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-8, IL-17, ИФН-γ), некоторых хемокинов. Это приводит к повышенному синтезу и отложению в коже и подкожной клетчатке коллагена и других компонентов соединительной ткани, нарушению регуляции матриксных металлопротеиназ, ответственных за деградацию коллагена, нарушению микроциркуляции. Характерная гистопатологическая картина — преобладание лимфоцитарного инфильтрата из CD4+ T-клеток и предрасположенность страдающих склеродермией пациентов к другим аутоиммунным заболеваниям [71, 72]. Склероатрофический лихен рассматривается многими авторами как разновидность локализованной склеродермии с преимущественным поражением кожи гениталий и имеет схожий патогенез [71, 72]. Таким образом, медикаментозное подавление Т-клеточного звена отвечает патогенетическим особенностям данной патологии.

Первое описание клинического исследования применения мази такролимуса при локализованной склеродермии принадлежит G. Mancuso и R.M. Berdondini [73]. Под наблюдением находилось 7 пациентов, которые в течение 3 месяцев наносили на одни очаги склеродермии мазь такролимуса 0,1% 2 раза/ день, а на другие — вазелиновую мазь (контроль). Через 3 месяца у всех 7 пациентов было отмечено полное разрешение ранних и значительное улучшение поздних очагов (последние размягчились, но сохранились атрофические и рубцовые изменения), подвергнутых лечению такролимусом. В очагах, на которые наносился вазелин, динамики не наблюдалось.

В дальнейшем полученные результаты были подтверждены в ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования E.B. Kroft и соавт. со схожим дизайном, где 10 пациентов с бляшечной формой локализованной склеродермии получали лечение мазью такролимуса и вазелином (контроль) в течение 4 месяцев [74]. В очагах, на которые наносился такролимус, была отмечена положительная динамика, при этом различия с вазелином были статистически значимыми на основании оценки клинических признаков (p = 0,019) и на основании данных дюрометрии (p < 0,005).

Наконец C. Stefanaki и соавт. было проведено открытое исследование (n = 13) наружной терапии локализованной склеродермии 0,1% такролимусом дважды в день, дополнительно проводилось иммуногистохимическое исследование [75]. У 4 пациентов улучшение составило менее 25%, у 2 — 50–70%, а у остальных 7 — более 70%. Пациенты с плотными застарелыми очагами поражения отвечали на лечение хуже, чем пациенты с менее плотными и более эритематозными очагами. У пациентов с легкой и умеренной степенью фиброза гистологически чаще наступало улучшение после лечения, а лимфоцитарный инфильтрат уменьшался независимо от исходной степени до лечения. Был сделан вывод, что наружная терапия такролимусом может использоваться у пациентов с локализованной склеродермией, особенно с ранними воспалительными поражениями, даже в качестве терапии первой линии.

Значительно больший объм клинических данных накоплен по применению мази такролимуса для лечения склероатрофического лихена.

U.R. Hengge и соавт. было проведено многоцентровое (10 центров) исследование II фазы по изучению эффективности и безопасности мази такролимуса при лечении длительно текущего активного склероатрофического лихена [76]. В исследование было включено 84 пациента в возрасте от 5 до 85 лет с гистологически подтвержденным заболеванием, все они получили лечение мазью такролимуса 0,1% дважды в день в течение 16 недель. Первичная конечная точка (полное разрешение симптомов) была достигнута у 43% пациентов через 24 недели лечения, частичное разрешение — у 34% пациентов. Максимальный эффект наступил между 10-й и 24-й неделями терапии. Лечение привело к значительному уменьшению общей площади поражения (p < 0,01) и значительному снижению общего балла симптомов (p < 0,005). Серьезных побочных явлений не наблюдалось. За период дальнейшего наблюдения было отмечено три (9%) рецидива. Авторы сделали вывод, что мазь такролимуса является эффективной и безопасной терапевтической опцией для лечения склероатрофического лихена.

Другое проспективное исследование II фазы, проведенное A.K. Ebert и соавт., было посвящено изучению применения мази такролимуса в качестве адъювантной терапии у 20 мальчиков (средний возраст — 9,7 года) с гистологически подтвержденным склероатрофическим лихеном, подвергшихся хирургическим вмешательствам на пенисе (полное иссечение крайней плоти) [77]. Мазь такролимуса 0,1% наносилась в послеоперационный период на головку пениса и меатус дважды в день в течение 3 недель. В ходе дальнейшего наблюдения медианной продолжительностью 13 месяцев были зафиксированы два рецидива, которые были полностью купированы после повторного 3-недельного курса мази такролимуса.

Две работы S. Mazzilli и соавт. [78] и Y. Li и соавт. [79] были посвящены применению 0,03% мази такролимуса для лечения склероатрофического лихена вульвы у детей (девочки в возрасте 4–9 лет (n = 10) и 4–11 лет (n = 14) соответственно). В обеих публикациях отмечена эффективность и безопасность лечения.

D. Funaro и соавт. [80] опубликовали результаты рандомизированного двойного слепого проспективного исследования с участием 55 женщин со склероатрофическим лихеном вульвы, которых в течение 3 месяцев лечили 0,1% мазью такролимуса или 0,05% клобетазола пропионата. Значимое улучшение было отмечено в обеих группах, однако эффективность была выше в группе клобетазола (p < 0,002). До этого схожие результаты были получены A.T. Goldstein и соавт. при сравнении клобетазола с кремом пимекролимуса: эффективность клобетазола также оказалась выше, чем ТИК [81]. В то же время остается открытым вопрос безопасности ТГКС IV класса активности, особенно при долгосрочном лечении.

В этом контексте представляют интерес работы, посвященные применению мази такролимуса для длительной поддерживающей терапии склероатрофического лихена. Так, в упомянутом выше исследовании Y. Li и соавт. [79] после основного 16-недельного курса лечения 9 из 14 пациенток продолжили получать мазь такролимуса 0,03% дважды в неделю в течение 6 месяцев. За время наблюдения рецидивы были отмечены у 4 из 5 пациенток, получивших только основной курс лечения, и лишь у 2 (22%) из 9, получавших поддерживающую терапию. В другом исследовании A. Kyriakou и соавт. мужчины, страдающие склероатрофическим лихеном гениталий и ответившие на стартовую терапию клобетазола пропионатом в течение 8 недель, до 20-й недели получали поддерживающую терапию 0,1% кремом метилпреднизолона ацепоната дважды в неделю (n = 17) или 0,1% мазью такролимуса 1 раз/ день (n = 20) [82]. К концу лечения в обеих группах было отмечено значимое снижение индекса DLQI и среднего балла по визуальной аналоговой шкале, средний балл IGA остался равным нулю, значимых различий между группами сравнения не было.

Заслуживающее внимания исследование, посвященное эффективности 0,1% мази такролимуса при склероатрофическом лихене аногенитальной и экстрагенитальной локализации, проведено G.W. Kim и соавт. [83]. В исследование были включены соответственно 10 и 6 пациентов. Объективный ответ на лечение был достигнут у 9 из 10 пациентов с генитальной локализацией и только у 1 из 6 (частичный) — с экстрагенитальной. Авторы пришли к заключению, что мазь такролимуса является эффективным средством лечения склероатрофического лихена гениталий, однако не может быть рекомендована при экстрагенитальной локализации.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют утверждать, что мазь такролимуса является ценной терапевтической опцией для лечения склероатрофического лихена с аногенитальной локализацией у детей и взрослых, в том числе для длительной поддерживающей терапии. Эффект лечения при экстрагенитальной локализации представляется маловероятным.

Заключение

За прошедшие 25 лет с момента внедрения мази такролимуса в клиническую практику препарат прочно занял свое место в арсенале дерматологов и смежных специалистов. В этой части обзора подробно рассмотрены история создания и этапы разработки мази такролимуса, что позволило проследить эволюцию взглядов на возможности и ограничения топических ингибиторов кальциневрина. Особое внимание уделено фармакологическим характеристикам препарата, включая его механизм действия, фармакокинетику и взаимодействие с клетками-мишенями.

Механизм действия ТИК — селективная иммуносупрессия Т-клеточного иммунного ответа — обусловливает эффективность при лечении широкого спектра дерматозов, в основе патогенеза которых лежит активация тех или иных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Важной частью обзора стало обсуждение проблемы применения off-label лекарственных средств в дерматологии, что отражает современные тенденции персонализированной медицины и стремление к расширению терапевтических возможностей для пациентов с хроническими и рецидивирующими кожными заболеваниями. На примере витилиго и фиброзирующих заболеваний соединительной ткани была проведена глубокая оценка доказательной базы по использованию мази такролимуса вне зарегистрированных показаний. Анализ многочисленных клинических исследований, включая рандомизированные контролируемые испытания, подтверждает эффективность препарата при указанных дерматозах, а также его благоприятный профиль безопасности при длительном применении у взрослых и детей. Это позволяет рассматривать мазь такролимуса как одну из важных альтернативных терапевтических опций, особенно в случаях, когда стандартные методы лечения оказываются недостаточно эффективными или сопряжены с риском развития нежелательных явлений.

В перспективе можно ожидать существенное расширение арсенала средств наружной иммуносупрессивной терапии: проходят клинические исследования и внедряются в практику топические ингибиторы янус-киназ, фосфодиэстеразы-4, агонисты арил-гидрокарбоновых рецепторов и т.д., демонстрирующие схожую клиническую эффективность, однако важная роль мази такролимуса будет сохраняться еще в течение долгого времени, поскольку накопленная за 25 лет огромная доказательная база по данному препарату делает достижение сопоставимого объема клинических данных сложной задачей, требующей масштабных инвестиций и многих лет изучения.

About the authors

Dmitry D. Petrunin

Author for correspondence.
Email: prof.preobrazhenskii@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6309-7044
SPIN-code: 1315-4785

MD, Cand. Sci. (Med.)

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Tacrolimus mode of action. Selective T-cell immune suppression

Download (410KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Glucocorticosteroids mode of action. Non-selective immune suppression, multiple endocrine and metabolic effects

Download (260KB)

Indexing metadata