Treatment of hypertrophic resistant port-wine stains with copper vapor laser radiation (578 nm)

Full Text

Введение

Винные пятна являются врожденными сосудистыми пороками развития, которые характеризуются расширенными капиллярами в сосочковом слое дермы и встречаются у 3–5 новорожденных на 1000 [1, 2]. Во всем мире насчитывается около 25 млн пациентов с винными пятнами.

Клинически винные пятна варьируются по цвету от бледно-розового до фиолетово-синего, с различной степенью гипертрофии мягких тканей. С возрастом винные пятна обычно темнеют, становятся приподнятыми, утолщенными, с неровной поверхностью и интенсивно окрашенными и могут развиться узелковые утолщения. Винные пятна могут вызывать значительные косметические проблемы и психологический стресс, особенно когда они находятся на открытых областях тела, в частности на лице.

По данным многолетних теоретических и клинических исследований, одними из наиболее эффективных лазерных источников света для лечения сосудистых заболеваний кожи и слизистых оболочек методом селективного фототермолиза являются лазеры, работающие на длинах волн вблизи локального максимума поглощения оксигемоглобина 577 нм.

Это излучение в значительной степени поглощается кровью, но слабо поглощается водой и другими компонентами дермы [3, 4]. Критерием эффективности лазерного лечения ангиодисплазий является закупорка патологически трансформированных сосудов вследствие их селективного нагрева лазерным излучением. Выбор оптимальных параметров лазерного воздействия при лечении ангиодисплазий минимизирует пострадиационное воздействие на соединительнотканные компоненты папиллярного слоя дермы.

Импульсный лазер на красителе является на сегодняшний день «золотым стандартом» для лечения винных пятен. Однако полное излечение с помощью импульсного лазера на красителе достигается менее чем у 10% пациентов [5, 6]. Более того, у 16–50% пациентов после лечения импульсным лазером на красителе винные пятна появляются вновь [7, 8]. Цвет винного пятна и его толщина определяются диаметром диспластичных сосудов, что, в свою очередь, обусловливает скорость кровотока в них. Поэтому неудивительно, что фиксированная длина волны и фиксированная длительность импульса лазерной системы на красителе не всегда обеспечивают оптимальные результаты на различных типах винных пятен. Например, лазер на красителе с возможностью изменения длительности импульса от 1,5 до 10 мс позволил у 17 из 40 пациентов добиться хороших или отличных результатов за 4 сеанса лечения [9].

По данным Z. Fu и соавт. [10], винные пятна у 44,4% пациентов на конечностях и у 15,2% пациентов на лице оказались устойчивы к лазерному воздействию лазера на красителе. Причем кровеносные сосуды в винных пятнах, устойчивых к лазерному излучению, имели значительно более высокий кровоток, больший диаметр и были расположены глубже в коже.

Винные пятна на верхнем веке и гипертрофические винные пятна оказались наиболее устойчивы к лечению импульсным лазером на красителях из-за большего диаметра и глубины расположения сосудов [11]. В связи с этим остается актуальным вопрос поиска эффективных методов лечения резистентных винных пятен лазерными источниками света.

Излучение лазеров на парах меди и лазеров на бромиде меди на длине волны 578 нм соответствует локальному максимуму поглощения оксигемоглобина, поэтому эти лазеры получили наибольшее применение для лечения капиллярных мальформаций кожи [12, 13] c минимальным пострадиационным воздействием на соединительнотканные компоненты папиллярного слоя дермы [14].

Цель исследования — оценить эффективность лечения гипертрофических резистентных винных пятен излучением лазера на парах меди на желтой длине волны 578 нм с переменной длительностью импульса.

В данной статье представлена серия из четырех клинических случаев установленного диагноза гипертрофических резистентных винных пятен.

Описание лазерной процедуры

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкским протоколом, по которому было получено информированное согласие всех пациентов. Для лечения использовалось квазинепрерывное излучение на длине волны 578 нм с длительностью импульса 20 нс и частотой повторения импульсов 16,6 кГц лазерного аппарата на парах меди «Яхрома-Мед» (Физический институт им. П.Н. Лебедева РАН, регистрационное удостоверение Росздравнадзора № ФСР 2008/03743). Для воздействия на кожу при помощи электромеханического затвора формировался цуг из нескольких тысяч коротких лазерных импульсов общей длительностью 0,2–0,9 с [15]. Размер светового пятна лазерного излучения в области воздействия на коже составлял 1 мм. Средняя мощность лазера на парах меди для лечения винных пятен устанавливалась в диапазоне от 0,50 до 0,80 Вт. Также для обработки винных пятен было использовано сканирующее устройство, которое обеспечивало автоматическое позиционирование световых пятен по заданным шаблонам [16]. Поверхность «винного пятна» плотно обрабатывалась лазерными импульсами до тех пор, пока вся обработанная область не приобретала сероватый оттенок. Охлаждающее устройство не использовалось.

Описание клинических случаев

Клинический случай 1

32-летний мужчина с типом кожи III по Фитцпатрику жаловался на наличие красного родимого пятна на правой щеке с рождения. С возрастом поражение становилось темнее, и пятно начало возвышаться над поверхностью кожи. В семейном анамнезе подобного родимого пятна не отмечалось (рис. 1, а).

 

Рис. 1. Пациент М., 32 лет. Гипертрофированное одностороннее винное пятно темно-красно-фиолетового цвета на правой щеке с захватом периорбитальной области до лечения (а) и через 6 месяцев после трех сеансов лечения лазером на парах меди (б). Средняя мощность — 0,67–0,75 Вт; длительность экспозиции — 0,2–0,3 с

Fig. 1. Patient M., 32 years old. Hypertrophic unilateral port-wine stain of dark red-violet color on the right cheek with the periorbital area before treatment (а) and 6 weeks after three sessions of copper vapor laser treatment (б). Average power — 0.67–0.75 W; exposure time — 0.2–0.3 s

 

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования. Физический осмотр выявил винное пятно с четким краем. Размер винного пятна составил 10 см². При натяжении кожи визуализируется плотная сеть мелких расширенных сосудов (при осмотре через дерматоскоп с 10-кратным увеличением).

Диагноз. Винное пятно темно-фиолетовое, гипертрофированное.

Лечение, исход и результаты последующего наблюдения. Пациент прошел лечение с помощью лазера на парах меди на длине волны 578 нм: три сеанса с интервалом в 4 недели, средняя мощность — 0,67–0,75 Вт; длительность экспозиции — 0,2–0,3 с. Для удаления более утолщенной части гипертрофированного винного пятна сначала использовались более высокие энергии импульса — 0,75 Вт, в последующие сеансы для обработки винного пятна выбирались более короткие по длительности экспозиции и меньшие энергии — 0,67 Вт. Световые пятна на поверхности винного пятна позиционировались плотно, без пропусков. Результаты фотодеструкции сосудов проявлялись в виде незначительного посерения всей поверхности. После процедуры наблюдался незначительный отек в течение 24 ч. Через несколько дней сформировались тонкие корочки, которые самостоятельно отшелушивались в сроки от 3 до 7 дней.

Результаты. После трех сеансов лазерной терапии отмечено более чем 75%-е осветление винного пятна без образования рубца (рис. 1, б), что оценено как отличный результат. За двухлетний период наблюдения после процедуры побочных эффектов и рецидивов не наблюдалось.

Клинический случай 2

Пациентка Е., 54 года. Жалобы на изменение образования на лице — рост узелков синего цвета. Анамнез: считает себя больной с рождения. В течение жизни синюшное пятно не беспокоило, не менялось. Все это время пациентка не лечилась и маскировала пятно макияжем. В 50 лет отметила появление узелков синюшного цвета на винном пятне, его поверхность стала более плотной и неровной и легко кровоточила при незначительной травматизации. За 4 года узелки существенно увеличились в размере.

Результаты физикального исследования. На правой щеке и в области правой носогубной складки на небольшом расстоянии друг от друга (1 см) имеются два очага синюшного цвета с четкими краями размером с детскую ладонь. На поверхности очагов имеются узелки размером 0,2–0,5 см и более крупные узлы размером до 1,0 см (рис. 2, а).

 

Рис. 2. Пациентка Е., 54 года: а — до лечения винное пятно на правой щеке и в области правой носогубной складки: б — через 8 недель после лечения излучением лазерного аппарата «Яхрома-Мед» на длине волны 578 нм, мощностью 0,75–0,90 Вт. Длительность экспозиции — 0,9 с

Fig. 2. Patient E., 54 years old: a — port-wine stain on the right cheek and in the area of the right nasolabial fold before treatment; б — 8 weeks after copper vapor laser treatment on Yachroma-Med at 578 nm, with an average power of 0.75–0.90 W. Exposure time — 0.9 s

 

Диагноз. Винное пятно темно-фиолетовое, гипертрофированное, кавернозное.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования. В предоперационном периоде мы провели комплексную дерматоскопическую оценку винного пятна. Результаты дерматоскопиии до лечения (рис. 3, а): преобладание узелков сосудов (сосудистых долек); видны очень толстые темно-фиолетовые сосуды (глубокие озера), имеющие прямую и округлую формы; цвет варьирует от красного до фиолетового и темно-фиолетового.

 

Рис. 3. Дерматоскопия (× 10): а — до лечения, наблюдается преобладание узелков сосудов (сосудистых долек), видны очень толстые темно-фиолетовые сосуды (глубокие озера), имеющие прямую и округлую формы, цвет варьирует от красного до фиолетового и темно-фиолетового; б — через 1 месяц после лазерного воздействия, селективный нагрев лазерным излучением вызвал изменение сосудистого рисунка, отсутствие сине-фиолетовых сосудов, имеются поверхностные и глубокие сосуды красного цвета

Fig. 3. Dermoscopy (× 10): a — before treatment, predominance of vascular nodules (vascular lobules) is observed, very thick dark purple vessels (deep lakes) are visible, straight and round in shape, the color varies from red to purple and dark purple; б — one month after laser exposure, selective heating by laser radiation caused a change in the vascular pattern, the absence of blue-violet vessels, there are superficial and deep red vessels

 

Лечение. Перед лечением лазером пациентке было рекомендовано не загорать, процедура проводилась поздней осенью для дополнительной защиты от послеоперационного воздействия солнца.

За конечную точку обработки выбрано равномерное изменение цвета винного пятна на серый.

Процедура с помощью лазерного аппарата «Яхрома-Мед» выполнялась последовательно: сначала на кавернозные очаги с длительностью экспозиции 0,5 с и средней мощностью 0,9 Вт. Обработка винного пятна проводилась до изменения цвета образования до серого и визуального уменьшения объема гипертрофического винного пятна на 50%. Для остальных участков винного пятна применялась длительность экспозиции 0,3 с, средняя мощность — 0,75 Вт.

Исход и результаты последующего наблюдения. После процедуры наблюдался небольшой отек и переферическая гиперемия кожи в течение суток. В области узелков и узлов на второй день сформировались корочки, которые самостоятельно отпали через 7 дней.

На фото пациентки, полученном через два месяца после лазерного воздействия, отмечается положительная динамика (рис. 2, б). Весь очаг изменил окраску от темно-фиолетового до светлого. Все узелки и узлы разрешились, на их месте — здоровая кожа.

Эффективноcть терапии гемангиомы подтверждается данными дерматоскопии: отмечается отсутствие сине-фиолетовых сосудов, глубоких озер, имеются поверхностные и глубокие сосуды красного цвета (рис. 3, б).

Получен отличный результат — в области обработки лазером структура кожи восстановилась. Пациентка продолжает лечение.

Клинический случай 3

Пациентка Е., 44 года. Жалобы на изменение образования на лице — рост узелков синего цвета. Анамнез: считает себя больной с рождения. В течение жизни синюшное пятно не беспокоило, не менялось. Все это время пациентка не лечилась и маскировала пятно макияжем. В 40 лет отметила появление узелков синюшного цвета на винном пятне, его поверхность стала более плотной. За 4 года узелки существенно увеличились в размере.

Результаты физикального исследования. На лице справа от надбровной дуги до верхней губы имеется сплошной очаг синюшного цвета с нечеткими краями. На поверхности очагов имеются узлы размером от 0,5 до 2,0 см (рис. 4, а).

 

Рис. 4. Пациентка Е., 44 года: а — до лечения винное пятно в области правой надбровной дуги до верхней губы; б — через 8 недель после лечения излучением лазерного аппарата «Яхрома-Мед» на длине волны 578 нм, мощностью 0,75–0,9 Вт. Длительность экспозиции — 0,5 с

Fig. 4. Patient E., 44 years old: a — port-wine stain on the right cheek and in the area of the right nasolabial fold before treatment; б — 8 weeks after copper vapor laser treatment on Yachroma-Med at 578 nm, with an average power of 0.75–0.9 W. Exposure time — 0.5 s

 

Диагноз. Винное пятно темно-фиолетовое, гипертрофированное, кавернозное.

Лечение. Перед лечением лазером пациентке было рекомендовано не загорать, процедура проводилась поздней осенью для дополнительной защиты от послеоперационного воздействия солнца. Критерием завершения обработки винного пятна было выбрано равномерное изменение цвета на серый.

Процедура с помощью лазерного аппарата «Яхрома-Мед» выполнялась последовательно: сначала на кавернозные участки (средняя мощность — 0,9 Вт, длительность экспозиции — 0,5 с). Для остальных участков применялись следующие параметры: средняя мощность — 0,75 Вт; длительность экспозиции — 0,3 с.

После процедуры наблюдался небольшой отек и периферическая гиперемия кожи в течение суток. В области узелков и узлов на второй день сформировались корочки, которые самостоятельно отпали через 7 дней.

Исход и результаты последующего наблюдения. На фото пациентки, полученном через месяц после лазерного воздействия, отмечается положительная динамика (рис. 4, б). Весь очаг изменил окраску от темно-фиолетового до светлого. Все узелки и узлы разрешились: на их месте — здоровая кожа.

Получен отличный результат — в области обработки лазером структура кожи восстановилась. Пациентка продолжает лечение.

Клинический случай 4

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования. Пациентка С. 47 лет обратилась с жалобами на винное пятно в области носа, подбородка и на нижнем веке слева (рис. 5, а). Площадь винного пятна — 37 см². Сосудистая мальформация при рождении была изначально розовой и плоской. После полового созревания цвет стал более ярким — от розового до темно-красного и фиолетового.

 

Рис. 5. Пациентка К. 47 лет, винное пятно в области носа, подбородка и на нижнем веке слева: а — до лечения; б — через 4 месяца после 6 сеансов лечения излучением лазерного аппарата «Яхрома-Мед» на длине волны 578 нм, мощностью 0,75–0,90 Вт. Длительность экспозиции — 0,1–0,2 с

Fig. 5. Patient K., 47 years old, port-wine stain on the nose, chin and lower eyelid on the left. The area of the wine stain is 37 cm²: a — before treatment; б — 4 months after 6 sessions of copper vapor laser treatment on Yachroma-Med at 578 nm, with average power of 0.75–0.90 W. Exposure time — 0.1–0.2 s

 

Диагноз. Винное пятно темно-фиолетовое, гипертрофированное.

Лечение. Лазерная обработка проводилась 6 раз с интервалом 4 месяца. Первая обработка — при времени экспозиции 0,1 с и средней мощности 0,7 Вт. Через 4 месяца была проведена вторая обработка при времени экспозиции 0,2 с и средней мощности 0,7 Вт.

Исход и результаты последующего наблюдения. На фото пациентки, полученном через 6 месяцев после последнего лазерного воздействия, отмечается положительная динамика (рис. 5, б). Весь очаг изменил окраску от темно-фиолетового до светлого. Получено более 75%-е осветление винного пятна без образования рубца.

Отмечен отличный результат — структура кожи восстановилась. За двухлетний период наблюдения после процедуры побочных эффектов и рецидивов не наблюдалось.

Обсуждение

Импульсный лазер на красителе широко используется для лечения винных пятен. Однако параметры импульсного лазера на красителе не всегда дают оптимальный результат на различных типах винных пятен [10]. Гистопатологический анализ винных пятен до и после лечения импульсным лазером на красителе показал, что коагулированные эритроциты и коагуляция стенки сосуда были ограничены максимальной глубиной 1,3 мм (0,86 ± 0,32 мм) и 0,65 мм (0,37 ± 0,17 мм) соответственно [17]. Причем в сосудах с диаметром более 200 мкм только эритроциты в верхней половине сосуда (по направлению падающего света) показали наибольшее термическое повреждение, тогда как эритроциты в нижней половине сосуда — лишь незначительное повреждение. В другом исследовании импульсный лазер на красителе продемонстрировал хорошую эффективность для сосудов со средним диаметром 38 ± 19 мкм, расположенных на глубине менее 400 мкм в дерме, но низкую эффективность для сосудов со средним диаметром 19 ± 6,5 мкм [18].

По мере прогрессирования заболевания диаметр и глубина сосудов в фиолетовых, гипертрофических и узелковых винных пятнах постепенно увеличиваются. Винные пятна на верхнем веке и гипертрофические винные пятна оказались наиболее устойчивы к лечению импульсным лазером на красителях из-за большего диаметра и глубины расположения сосудов [11]. Гистологическое исследование, проведенное в работе L. Liu и соавт. [19], показало различный диаметр сосудов в винных пятнах: для гипертрофических винных пятен — 155,6 ± 21,8 мкм; для узелковых— 155,6 ± 29,54 мкм. Глубина расположения сосудов: для гипертрофических винных пятен — 2971 ± 161,3 мкм; для узелковых — 3594 ± 364,6 мкм.

В связи с этим остается актуальным вопрос поиска эффективных методов лечения резистентных гипертрофических винных пятен лазерными источниками света.

Для изучения нагрева расположенных в дерме сосудов различного диаметра излучением лазера на парах меди и импульсного лазера на красителе мы использовали компьютерное моделирование. Методика расчета была описана ранее [20, 21].

Для расчета динамики оптических и термодиффузионных процессов при воздействии света на кожу использовалось программное обеспечение Matlab и его приложение Femlab для решения дифференциальных уравнений в частных производных методом конечных элементов. При расчете значение толщины базального слоя кожи устанавливалось равным 15 мкм, а толщины эпидермиса — 70 мм. В модели рассчитывалось пространственное распределение интенсивности света в ткани и связанное с ним распределение температуры нагрева ткани и сосудов различного диаметра. Выбраны следующие параметры лазера на парах меди: средняя мощность — до 3 Вт; длительность импульса — 20 нс; частота повторения импульсов — 16,6 кГц; время экспозиции — 200–600 мс; диаметр области фокусировки лазерного излучения на коже — 1 мм.

На рис. 6 представлены расчетные данные максимальной глубины H, при которой возможен неселективный нагрев ткани H_heat и селективный нагрев кровеносных сосудов различных диаметров D в диапазоне 30–300 мкм до температуры 65–100 °С излучением лазера на парах меди на желтой длине волны 578 нм с различными энергетическими экспозициями. Максимальная расчетная глубина селективной коагуляции сосудов диаметром 30 мкм составляет 800 мкм; диаметром 50 мкм — 1100 мкм; диаметром 100 мкм — 1270 мкм; диаметром 200 мкм — 1210 мкм. При увеличении энергетической экспозиции лазера на парах меди более 18 Дж/см² сосуды и окружающая ткань в поверхностном слое кожи нагреваются до 65–100 °С, т.е. нагрев сосудов перестает быть селективным (на рис. 6 область неселективного нагрева H_heat выделена красным).

 

Рис. 6. Расчетная зависимость глубины H, при которой возможен неселективный нагрев ткани и селективный нагрев кровеносных сосудов различных диаметров D до температур 65–100 °С от энергетической экспозиции лазера на парах меди (Е) на длине волны 578 нм. Длительность экспозиции принималась равной 0,3 с

Fig. 6. Calculated dependence of the depth H at which non-selective heating of tissue and selective heating of blood vessels of various diameters D to temperatures of 65–100 °C are possible on the fluence of a copper vapor laser (E) at 578 nm. The exposure time was taken to be 0.3 s

 

На рис. 7 приведены результаты расчета максимальной глубины H_max, до которой сосуды разного диаметра могут селективно нагреваться до температур 65–100 °С, при которых возможна их фотодеструкция без перегрева окружающей ткани, излучением лазера на красителе с длиной волны 595 нм (длительность экспозиции — 1,5 мс) и лазером на парах меди на длине волны 578 нм (длительность экспозиции — 90 и 300 мс). Результаты численного моделирования указывают на высокую эффективность излучения лазера на парах меди на длине волны 578 нм для селективного нагрева сосудов среднего диаметра (100–300 мкм).

 

Рис. 7. Расчетная максимальная глубина H_max и диапазон энергетических экспозиций для излучения лазера на красителе на длине волны 595 нм с длительностью экспозиции 1,5 мс, и лазера на парах меди на длине волны 578 нм, с длительностью экспозиции 90 и 300 мс, при которой сосуды разного диаметра D могут селективно нагреваться до температур 60–100 °С без перегрева окружающей ткани

Fig. 7. Calculated maximum depth H_max and energy fluences for dye laser radiation at 595 nm with an exposure duration of 1,5 ms, and a copper vapor laser at 578 nm with an exposure duration of 90 and 300 ms, at which vessels of different diameters D can be selectively heated to temperatures of 60–100 °C, without overheating the surrounding tissue

 

По данным гистологического исследования [19] средний диаметр сосудов в гипертрофических винных пятнах составляет 155,6 ± 21,8 мкм, и глубина их расположения — 2971 ± 161,3 мкм, излучение лазера на парах меди может обеспечивать высокую селективность нагрева сосудов, которые встречаются в гипертрофических винных пятнах на глубине, сравнимой с толщиной кожи (см. рис. 7). Излучение импульсного лазера на красителе более оптимально для селективного нагрева сосудов мелкого диаметра (30–150 мкм), которые встречаются в красных винных пятнах. Например, по данным гистологического исследования [19] средний диаметр сосудов и глубина их расположения для красного винного пятна составляли соответственно 38,7 ± 5,9 и 396,4 ± 31 мкм.

В работе американских исследователей описывался опыт использования лазера на парах меди и лазера на красителе для лечения винных пятен [12]. По мнению авторов, при лечении гипертрофических или узелковых винных пятен, которые обычно имеют пурпурный или темно-фиолетовый цвет, лазер на парах меди обеспечивал явное преимущество по сравнению с другими лазерами, а импульсный лазер на красителях более предпочтителен для лечения розовых или красных винных пятен у детей. В большинстве описанных случаев лечение гипертрофического винного пятна начиналось с помощью лазера на парах меди с последующим переключением на импульсный лазер на красителе для завершающей обработки [12].

В работе J.W. Pickering и соавт. [22] проводилось лечение винных пятен лазером на парах меди у 297 пациентов. У 36 пациентов получено более чем 70%-е осветление после проведения в среднем 4 процедур. При средней мощности до 6,5 Вт на длине волны 578 нм и энергетической экспозиции 20–30 Дж/см² осветление винных пятен было более выраженным у пациентов, цвет винного пятна которых изначально был более темным и насыщенным.

Результаты численного моделирования также согласуются с результатами работы S.E. McCoy [23], в которой максимальная эффективность лечения телеангиэктазий излучением лазера на парах бромида меди на длине волны 578 нм наблюдалась для сосудов среднего диаметра (100–300 мкм).

Таким образом, можно заключить, что лазер на парах меди с переменной длительностью импульса обеспечивает более оптимальные параметры лечения для пурпурных, гипертрофированных и узелковых винных пятен, чем импульсных лазер на красителе.

Заключение

Применение излучения лазера на парах меди с переменной длительностью импульса на желтой длине волны 578 нм продемонстрировало возможность эффективного лечения гипертрофических винных пятен, резистентных к импульсному лазеру на красителе. Процедура проводилась амбулаторно, неинвазивно, бесконтактно (исключен риск инфицирования). Авторы планируют дальнейшее изучение применения лазера на парах меди для лечения гипертрофических винных пятен, чтобы определить оптимальные параметры лечения.

Дерматоскопическая диагностика винных пятен может быть полезной в прогнозировании результатов лазерного воздействия, так как позволяет обнаружить изменения в микрососудистой структуре кожи, которые не видны невооруженным глазом, оптимизировать режим лазерного воздействия и, таким образом, улучшить результаты лазерной терапии винных пятен. Наличие толстых и поверхностных сосудов, поверхностных и глубоких озер при дерматоскопическом исследовании может прогнозировать хороший результат лечения винного пятна лазером.

About the authors

Igor V. Ponomarev

Lebedev Physical Institute of the RAS

Author for correspondence.
Email: luklalukla@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-3345-3482
SPIN-code: 7643-0784

Cand. Sci. (Phys.-Math.), Senior Researcher

Russian Federation, Moscow

Sergey B. Topchiy

Lebedev Physical Institute of the RAS

Email: sergtopchiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6540-9235
SPIN-code: 2426-3858

Cand. Sci. (Phys.-Math.), Senior Researcher

Russian Federation, Moscow

Svetlana V. Klyuchareva

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: genasveta@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0801-6181
SPIN-code: 9701-1400

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexandra E. Pushkareva

ITMO University

Email: aepushkareva@itmo.ru
ORCID iD: 0000-0003-0082-984X
SPIN-code: 8117-1266

Cand. Sci. (Tech.), tutor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files