The possibilities of using injectables in the treatment of atrophic scars

Full Text

Вульгарные угри являются распространенным дерматологическим заболеванием, которым страдает большое количество людей. Его патогенез начинается с фолликулярной гиперкератинизации и андроген-опосредованной гиперпродукции кожного сала в сально-волосяных фолликулах [1]. Избыточная секреция способствует размножению Propionibacterium acnes в фолликулах, вызывая мощную воспалительную реакцию, которая потенциально может приводить к рубцеванию. Вероятность рубцевания сильно зависит от интенсивности и продолжительности воспалительной реакции и несбалансированного соотношения матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевых ингибиторов ММП (ТИМП) во время процесса ремоделирования внеклеточного матрикса (ВКМ). В частности, повышенное соотношение ТИМП к ММП ослабляет синтез коллагена в процессе заживления и приводит к развитию атрофических рубцов, а обратное соотношение приводит к образованию гипертрофических или келоидных рубцов [2].

Исследования показывают, что более 80% рубцов от угревой сыпи являются атрофическими. В этой категории V-образные (Ice-pick) рубцы являются преобладающим клиническим проявлением атрофического рубцевания (~ 60%), за ними следуют U-образные (Boxcar) рубцы (~ 25%) и М-образные (Rolling) рубцы (~ 15%) [3]. Известно, что из всех различных типов атрофических рубцов наиболее сложно поддаются лечению V-образные рубцы. Они представляют собой вертикальные, углубления в коже шириной менее 2 мм, которые могут проникать через всю толщу дермы. U-образные рубцы представляют собой круглые углубления в коже с вертикальными стенками и плоским основанием, с более широкой диаметром от 1 до 4 мм и глубиной в диапазоне от 0,1 до 0,5 мм. М-образные рубцы имеют наибольший диаметр (от 4 до 6 мм), но при этом их глубина меньше всего. Поскольку каждый тип атрофического рубца имеет свои уникальные характеристики, для достижения оптимальных результатов требуется как правильный выбор лечения, так и его правильное выполнение. В этом обзоре мы проанализируем инъекционные методы лечения, с особым акцентом на заслуживающие внимания достижения за последнее десятилетие. Инъекционные методы позволяют доставить терапевтический агент непосредственно в место поражения, что позволяет добиться максимально целевого результата с минимальным воздействием на прилегающие области. Объектом поиска информации была база публикаций Национального центра биотехнологической информации PubMed, доступ: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, с открытыми фильтрами, по ключевым словам atrophic scar treatment и injection, в поисковой выдаче анализировались статьи за последние 12 лет.

Раздел 1

Дермальные филлеры

В последние годы дермальные филлеры зарекомендовали себя как один из самых популярных вариантов лечения пациентов с атрофическими рубцами постакне. Существует огромное многообразие типов и марок филлеров, но в целом их все можно классифицировать по периоду терапевтического действия на препараты короткого действия, полупостоянные и постоянные (перманентные) филлеры [4]. Несмотря на то, что многие бренды в своих клинических обзорах продемонстрировали высокоэффективные результаты, в выборе решения о том, какие филлеры будут применяться, должна учитываться вся информация о периоде и механизмах действия, неблагоприятных эффектах и экономической целесообразности тех или иных марок.

Филлеры короткого действия

Подверженность биодеградации является одной из причин варьирования периода действия филлеров [5]. Один из популярных филлеров, гиалуроновая кислота (ГК) представляет собой вещество с высокой биоразлагаемостью, которое ферментативным путём расщепляется гиалуронидазой [6]. Современные технологические достижения позволяют стабилизировать ГК за счет перекрестного связывания молекул ГК, которое продлевает клинический эффект его разового введения от 6 до 18 месяцев [7]. Большим преимуществом ГК является то, что ее эффекты являются как непосредственными, так и отсрочены во времени. Гидрофильные свойства молекулы ГК обеспечивают немедленную волюмизацию тканей за счет удержания воды в дерме после инъекции [8]. В течение нескольких месяцев после введения активация фибробластов ГК индуцирует выработку коллагена, что способствует дополнительному увеличению объема мягких тканей. Филлеры ГК можно разделить на монофазные (однородная смесь низкомолекулярной и высокомолекулярной ГК) и двухфазные (сшитая ГК в суспензии несшитой ГК). В многочисленных исследованиях сообщается о значительном улучшении состояния всех типов рубцов после введения ГК, в том числе показано, что микродозовые инъекции двухфазной ГК почти бесследно удаляют V-образные рубцы, оставшиеся после 2–5 циклов фракционной лазерной шлифовки [9, 10]. Следует учитывать, что в то время как двухфазные филлеры являются более устойчивыми к деградации гиалуронидазой и обладают продолжительным терапевтическим эффектом, инъекции монофазного филлера гораздо существеннее увеличивают объем тканей [10].

Еще одним препаратом короткого действия является коллаген. Коллагеновые филлеры могут быть получены из биоматериала крупного рогатого скота или свиней. Препарат вводится непосредственно в глубокие слои дермы для восстановления потери объема, вызванной рубцами [11]. Основным недостатком коллагеновых филлеров является их аллергенный потенциал, который опосредует необходимость тестирования для каждого пациента в течение нескольких недель перед инъекцией. Помимо свободного коллагена применяется более прочный коллагеновый филлер, стабилизированный глутаровым альдегидом, который продемонстрировал не только лучшую коррекцию рубцов, но и отсутствие аллергической реакции в местах инъекций.

Полупостоянные филлеры

Поли-L-молочная кислота (PLLA) представляет собой популярный класс филлеров, обладающих полупостоянным биостимулирующим эффектом [12]. PLLA оказывает свое действие, напрямую стимулируя синтез фибробластами коллагена в дерме [13]. В отличие от ГК, результаты не мгновенны и требуют от нескольких недель до нескольких месяцев для оптимальной выработки коллагена и ремоделирования внеклеточного матрикса [14]. Большая часть исследований показывает, что результаты сохраняются около 24 месяцев; тем не менее, есть данные, что коррекция М-образных рубцов с помощью PLLA может сохраняться до 4 лет [15]. Недостатком использования PLLA является то, что она обеспечивает очень минимальную коррекцию V-образных рубцов [16]. Кроме того, инъекции PLLA могут вызвать болевые реакции, появление гематом, эритем, и образование узелков, особенно при попадании вещества за пределы целевой зоны [17].

Гидроксиапатит кальция (CaHA) – биостимулирующий полупостоянный филлер, который аналогичным образом стимулирует выработку коллагена и индуцирует формирование фиброзной ткани. Подобно PLLA, CaHA филлеры состоят из микросфер, суспендированных в геле карбоксиметилцеллюлозы. После инъекции гель-носитель быстро деградирует, а оставшиеся микросферы обеспечивают восполнение объема. Что еще более важно, долгосрочное восстановление объема достигается за счет активации фибробластов, которые повышают выработку коллагена на срок до 24 месяцев или дольше [18]. Как и при использовании большинства других филлеров, V-образные рубцы не поддаются коррекции. В ряде исследований отмечаются такие побочные эффекты, как эритема и экструзии, гематомы, экхимозы и образование узелков [19].

Раздел 2

Перманентные филлеры

В целях улучшения результатов, безопасности и долговечности коллагеновых препаратов были разработаны полиметилметакрилатные (ПММА) филлеры. Полиметилметакрилат представляет собой небиоразлагаемый синтетический полимер, который первоначально использовался для конструирования зубных и офтальмологических имплантатов, но позже был адаптирован для наращивания мягких тканей [5].

В настоящее время ПММА филлеры состоят из 20% ПММА, суспендированного в бычьем коллагене и лидокаине, которые позволяют достичь коррекции в большинстве случаев. Наряду с терапевтическим эффектом в ряде случаев отмечаются побочные проявления в виде гематом, экхимозов, эритем и боли в месте инъекции [16], но ни в одном из исследований не было зарегистрировано образования гранулем на всем периоде наблюдения. Тем не менее, необходимо более длительное наблюдение, чтобы лучше оценить профиль безопасности ПММА филлеров, поскольку известно, что гранулемы возникают отсрочено [5].

Раздел 3

Инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы

Обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) представляет собой препарат с высоки концентрациями тромбоцитов, факторов роста и хемо/цитокинов, полученный из крови пациента. Использование аутологичных препаратов по сравнению с другими инъекционными методами имеет преимущества за счет низкой вероятности иммунологических реакций, что делает процедуру более безопасной, хорошо переносимой, с минимальными побочными эффектами и меньшей стоимостью, так как материал получают от пациента после забора периферической крови и ее центрифугирования. Механизмы действия аутологичных концентратов тромбоцитов заключаются в доставке высоких концентраций факторов роста и других физиологически активных молекул к месту поражения. Биологически активные вещества секретируются тромбоцитами, связываются с трансмембранными рецепторами на клетках-мишенях, вызывая экспрессию белков, которые, в свою очередь, запускают такие эффекты, как как пролиферация клеток, ангиогенез, синтез коллагена и формирование компонентов внеклеточного матрикса. Кроме этого, активированные тромбоциты повышают экспрессию матриксных металлопротеаз, стимулируя удаление дефектных фрагментов коллагеновых фибрилл. Высвобождаемые факторы роста стимулируют синтез фибробластами новых, более организованных волокон коллагена, в также гиалуроновой кислоты, которая связывается с водой, увеличивая объем кожи и ее увлажнение [20].

Методика показывает положительные результаты как в индивидуальной терапии атрофических рубцов, так и в сочетании с другими методами, в частности с фракционной лазерной шлифовкой [21], химическим пилингом [22], субцизионной терапией и микронидлингом [23].

Показано, что комбинированная инъекционная терапия с введением аутологичной жировой ткани, клеток стромально-васкулярной фракции и PRP значительно улучшает состояние пораженной кожи: нормализуется цвет кожи, повышается эластичность, снижается трансэпидермальная потеря воды, уменьшается окрас пятен, уменьшается размер пор кожи [24].

Липолифтинг

Жировая ткань является практически идеальном материалом для аугментации, так как она легко доступна и не способна отторгаться и вызывать аллергические или другие неблагоприятные реакции тканей на трансплантат. Процедура инъекции материала небольшими порциями, при имплантации сразу в несколько зон, обеспечивает максимальный доступ трансплантата к целевым участкам. Большинство пациентов достигают максимальных результатов примерно через три месяца после процедуры [25, 26]. Ряд исследований показывает, что инъекционная трансплантация аутологичной жировой ткани может быть более эффективна и достигает более высоких результатов, чем другие инъекционные методики [24].

Терапия стволовыми клетками

Традиционная концепция терапии стволовыми клетками включает выделение стволовых клеток у пациентов, размножение, дифференцировку in vitro и последующую реинъекцию аутологичных клеток. Более быстрый и простой альтернативный подход включает в себя локальную активацию и привлечение эндогенных стволовых клеток к месту дефекта для регенерации новой ткани. Этот процесс может индуцироваться определенными агентами, которые будут способствовать пролиферации и дифференцировке стволовых клеток [27]. Механизмы доставки стволовых клеток включают внутривенную или подкожную инъекцию, тем не менее, данные методы находятся на этапах разработок [28, 29].

Основываясь на бионических принципах, тканеинженерная искусственная кожа должна содержать достаточное количество полисахаридов и белков, кислорода и питательных веществ на ранних этапах трансплантации, что будет способствовать уменьшению обострения воспалительной реакции, ангиогенезу и формированию нативных коллагеновых волокон. Разрабатываемые в настоящее время каркасы для трансплантации, засеянные стволовыми клетками, или каркасы, нагруженные факторами роста, способные секретировать биоактивные вещества продолжительное время после инъекции обладают потенциалом не только подавления образования рубцов, но и ускорения заживления раневых очагов [24, 30]. Многие исследовали считают, что высокими перспективами обладает сочетание терапии стволовыми клетками с аппаратными методами лечения атрофических рубцов. Результаты исследований показывают, что сочетание фракционного СО₂ лазера с инъекцией стволовых клеток позволяет достичь не только быстрых и эффективных результатов, но и практически полностью лишено побочных эффектов [31, 32].

Заключение

Рубцы, как результат аномальной реакции заживления ран после повреждения кожи, часто приводят не только к потере эстетики, но и к физической дисфункции. Существующие клинические стратегии, такие как хирургическое иссечение, лазерная терапия и применение лекарственных средств, дают достаточно большой набор методов коррекции пораженной кожи, но полностью избавиться от рубцов достаточно сложно. Наиболее быстрым и безопасным методом их устранения является инъекция мономерной гиалуроновой кислоты, в тоже время этот подход обладает самым краткосрочным терапевтическим периодом. Комбинированная стратегия, сочетающая в себе инъекционные, химические и аппаратные методы позволяет достичь наилучших результатов, тем не менее, она подразумевает большое количество сеансов терапии на протяжении длительного периода времени.

Терапия стволовыми клетками потенциально представляет собой самый перспективный метод лечения атрофических рубцов, так как имплантат будет полностью соответствовать нативной структуре заменяемой области, тем не менее, до внедрения методики в повседневное применение может пройти еще длительный период времени.

About the authors

Inessa Akopyan

Author for correspondence.
Email: Ines-akopyan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1021-4606
Russian Federation, Волоколамское ш., 91

Stanislav Murakov

Email: ines-akopyan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4330-2570
SPIN-code: 7341-2370
Волоколамское ш., 91

References

Supplementary files