UVA-1 therapy of localized scleroderma and other diseases accompanied by skin sclerosis

Full Text

УФА-1 терапия (ультрафиолетовая терапия дальнего длинноволнового диапазона, длина волны 340-400 нм) была предложена в дерматологическую практику в конце XX века. В 1981 г. M. Mutzhas и со-авт. сообщили о разработке нового аппарата, способного генерировать УФ-излучение в дальней длинноволновой части спектра [1]. Создание аппаратуры, оборудованной специальными лампами, позволило проводить облучение кожи большими дозами УФА-1 света, не вызывающими ожогов. УФА-1 терапия имеет ряд преимуществ перед другими методами фототерапии. В отличие от средневолнового диапазона УФ-света лучи с длиной волны 340-400 нм способны более глубоко проникать в кожу и тем самым воздействовать на компоненты дермы (дермальные лимфоциты и дендритные клетки, фибробласты, тучные клетки, гранулоциты, экс-трацеллюлярный матрикс). В отличие от ПУВА-тера-пии данный вид лечения не требует использования фотосенсибилизаторов и реже вызывает побочные эффекты. За последние десятилетия накоплен достаточно большой опыт применения дальнего длинноволнового УФ-света в лечении различных дерматозов. В настоящем обзоре проанализированы данные литературы, касающиеся клинической эффективности, механизмов действия, применяемой аппаратуры, методики проведения и побочных эффектов УФА-1 терапии локализованной склеродермии (ЛС) и других заболеваний, сопровождающихся склерозом кожи. Механизмы действия В основе лечебного действия УФА-1 терапии лежат иммуномодулирующие, противовоспалительные и антифиброзные эффекты, которые опосредуются через индукцию апоптоза клеток кожи, модуляцию экспрессии клеточных рецепторов, регуляцию продукции цитокинов и других медиаторов межклеточного взаимодействия (табл. 1). Молекулярные механизмы действия Образование синглетного кислорода (1O2). Многие эффекты УФА-1 терапии опосредованы главным образом непрямыми, кислородзависимыми реакциями. Считается, что фундаментальным механизмом действия УФ-излучения дальнего длинноволнового диапазона является образование в коже реактивных форм кислорода, в частности синглетного кислорода (1O2). Образующийся в процессе облучения синглет-ный кислород оказывает повреждающее действие на митохондриальные мембраны и является мощным триггерным фактором апоптоза клеток кожи, в первую очередь Т-лимфоцитов. Установлено, что апоптоз клеток, развивающийся в результате воздействия УФА-1 лучами, отличается от апоптоза, наблюдаемого при УФВ-терапии или ПУВА-терапии, поскольку опосредован механизмами, не требующими синтеза белков. Исследования D.E. Godar показали, что УФА-1 излучение, генерируя образование синглетного кислорода и супероксид-анионов, может вызывать как немедленный (ранний), так и замедленный апоптоз клеток [2, 3]. Первый | Таблица 1 Основные механизмы действия УФА-1 терапии Молекулярные механизмы действия Образование синглетного кислорода (1O2) Образование циклобутановых пиримидиновых димеров в ДНК Изомеризация уроканиновой кислоты Эффекты на клеточном и тканевом уровнях 1. Иммуносупрессивное действие - индукция апоптоза и элиминации активированных Т- и B-лимфоцитов; - уменьшение количества клеток Лангерганса и их антигенпрезентирущей функции; - снижение уровня провоспалительных цитокинов; - повышение продукции противовоспалительных цитокинов; - уменьшение количества активированных тучных клеток, подавление их дегрануляции. 2. Антифиброзное действие - подавление пролиферации и активности фибробластов; - стимуляция продукции матричных металлопротеиназ; - подавление синтеза коллагена; - угнетение синтеза профиброзных цитокинов: уменьшение экспрессии TGF-p1 и клеточных рецепторов TGF-pR, и PDGFR-a, нарушение сигнальных путей TGF-P/SMAD. 3. Стимуляция неоангиогенеза - угнетение апоптоза эндотелиальных клеток; - стимуляция неоваскуляризации сосудов. 52 к № 5, 2013 из них опосредован образованием синглетного кислорода, индуцирующего препрограммированную гибель клеток путем немедленного открытия митохондриальных мегапор, чувствительных к циклоспорину А («S» сайты). Этот механизм апоптоза высокоспецифичен для УфА-1 излучения. Второй механизм апоптоза опосредуется супероксид-анионами путем формирования каналов в мегапорах, не чувствительных к циклоспорину А («P» сайты). Образование циклобутановых пиримидиновых димеров. На сегодняшний день ключевые молекулы, абсорбирующие УфА-1 свет, окончательно не идентифицированы [4]. Установлена возможность абсорбирования данного диапазона Уф-излучения непосредственно ДНК с последующим образованием циклобутановых пиримидиновых димеров [5]. Изомеризация уроканиновой кислоты. Известно, что уроканиновая кислота является хромофором Уф-света и медиатором вызываемой им иммуносупрессии. УфА-1 излучение, как и УфВ-излучение, может вызывать фотоизомеризацию транс-уроканиновой кислоты в цис-форму. Согласно данным L. Skov и со-авт., облучение УфА-1 светом кожи здоровых добровольцев в разовой дозе 3 МЭД в 2,5 раза увеличивало содержание цис-уроканиновой кислоты в отделяемом, полученном из скарификатов кожи [6]. Однако P. McLoone и соавт. показали, что наибольшей способностью стимулировать в коже человека фотоизомеризацию гранс-уроканиновой кислоты в цис-форму обладает УфВ-излучение (280-320 нм), тогда как излучение на длине волны 340 нм стимулирует ее в значительно меньшей степени [7]. Фотобиологические эффекты на клеточном и тканевом уровнях Иммуносупрессивные и противовоспалительные эффекты. В патогенезе ЛС и других заболеваний, сопровождающихся склерозом кожи, важное значение имеют клеточно-опосредованные иммунные реакции, в результате которых в очагах поражения формируется хроническое воспаление. проведенными исследованиями показано ингибирующее влияние УфА-1 излучения на иммунное воспаление в коже, приводящее к уменьшению количества и функциональной активности иммунных клеток. Индукция апоптоза Т- и B-клеток. Одним из основных механизмов иммуносупрессивного действия УфА-1 света является индукция в коже апоптоза Т-лимфоцитов. Так, A. Morita и соавт. показали, что облучение кожи больных атопическим дерматитом высокими разовыми дозами УфА-1 света (130 Дж/см2) приводит к стимуляции апоптоза CD4+ лимфоцитов в дер-мальных инфильтратах и последующей их элиминации [8]. при исследовании in vitro на культурах Т-хелперов больных атопическим дерматитом авторы выявили, что УфА-1 излучение инициировало замедленный апоптоз клеток путем воздействия на систему Fas/Fas-ligand. Активация данной системы была опосредована генерацией Уф-светом синглетного кислорода. В другом исследовании обнаружено, что УфА-1 терапия больных атопическим дерматитом приводит к изменению в дер-мальных инфильтратах кожи баланса между генами, ингибирующими и стимулирующими апоптоз, в сторону его стимуляции [9]. после курса лечения в биоптатах кожи пациентов выявлено повышение количества p53+ клеток и снижение количества Bcl-2+ клеток. Указанные изменения сопровождались значительным снижением содержания в коже CD3+ клеток. Известно, что Т-клетки более чувствительны к действию ультрафиолета, чем кератиноциты и моноциты. Кроме того, R. Yamauchi и соавт. показали, что трансформированные Т-клетки более подвержены апоптозу, индуцируемому УфА-1 излучением, по сравнению с Т-клетками здоровых лиц. Так, при облучении УфА-1 светом культур CD4+ лимфоцитов, полученных от больных Т-клеточной лейкемией и синдромом Се-зари, а также культур Т-клеточных опухолей апоптоз клеток развивался в значительно большей степени, чем при воздействии на cD4+ лимфоциты здоровых добровольцев [10]. Апоптоз этих клеток, как и в описанных выше исследованиях, был опосредован генерацией Уф-излучением синглетного кислорода. Согласно данным авторов, программированная гибель опухолевых клеток наблюдалась только при облучении УфА-1 лучами и не выявлялась при воздействии УфВ-излучением с длиной волны 290-320 нм. В наших исследованиях при лечении больных ЛС низкими и средними дозами облучения обнаружено значительное снижение в периваскулярных инфильтратах кожи количества супрессорно-цитотоксических CD8+ лимфоцитов и клеток, экспрессирующих активационные маркеры CD25 и HLA-DR [11]. M. Polderman и соавт. показали, что облучение in vitro циркулирующих мононуклеарных клеток здоровых добровольцев низкими дозами УфА-1 света может вызывать их апоптоз, уменьшать продукцию активированными В-лимфоцитами IgM, IgG, IgA и IgE и способствовать тем самым уменьшению активности иммунного воспаления в коже [12]. Супрессивное действие на дендритные клетки. Результаты ряда исследований свидетельствуют о способности УфА-1 излучения снижать в коже человека, как в эпидермисе, так и в дерме, количество и активность дендритных клеток. J. Grabbe и соавт. при лечении больных атопическим дерматитом высокими дозами УфА-1 излучения (130 Дж/см2) обнаружили уменьшение в коже количества клеток Лангерганса, в том числе внутриэпидермальных IgE+ клеток [13]. Другими авторами выявлено уменьшение под действием данного диапазона ультрафиолета не только количества клеток Лангерганса, но и их антигенпрезентирующей функции [14, 15]. Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 53 Модуляция состояния тучных клеток. Установлено, что иммуномодулирующее действие УфА-1 излучения опосредуется в том числе через влияние на тучные клетки. Так, J. Grabbe и соавт. после курса лечения больных атопическим дерматитом обнаружили статистически значимое уменьшение количества тучных клеток в коже [13]. В исследованиях S. Guhl и соавт. было показано, что восприимчивость этого типа клеток к действию Уф-света зависит от степени их активации, причем при облучении активированных тучных клеток наблюдаются преимущественно иммуносу-прессивные эффекты [16, 17]. В частности, при однократном облучении УфА-1 лучами пролиферирующих тучных клеток, полученных от больного мастоцитозом, наблюдалась дозозависимая индукция их апоптоза, тогда как при облучении тучных клеток, выделенных из кожи здоровых добровольцев, апоптоз не развивался [17]. Кроме того, облучение УфА-1 светом активированных тучных клеток приводило к подавлению высвобождения гистамина, причем более значимому, чем при воздействии УфВ-светом [16]. Исследования С. Kronauer и соавт. показали, что УфА-1 излучение способно ингибировать высвобождение гистамина как из тучных клеток, так и из базофилов, тогда как широкополосное УфВ-излучение оказывает ингибирующее действие только на тучные клетки [18]. Регуляция продукции цитокинов и других медиаторов межклеточного взаимодействия. L. Skov и соавт. при облучении УфА-1 светом кожи здоровых добровольцев (разовая доза 3 МЭД) выявили уменьшение продукции провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей-а (фНО-а), тогда как воздействие УфВ-излучением приводило к повышению его концентрации [6]. В экспериментах, проведенных S. Guhl и соавт., показана способность данного диапазона УфА подавлять секрецию тучными клетками фНО-а, интерлейкинов (ИЛ)-6 и -8 [16]. A. Kreuter и соавт. при проведении курса УфА-1 терапии больным ЛС (курс 40 процедур, курсовая доза 800 Дж/см2) выявили после лечения значительное снижение в пораженной коже экспрессии мРНК ИЛ-6 и ИЛ-8, тогда как в видимо здоровой коже их содержание оставалось неизмененным [19]. G. von Kobyletzki и соавт. при лечении больных атопическим дерматитом средними дозами УфА-1 излучения (50 Дж/см2) обнаружили наряду с улучшением клинической картины заболевания значительное снижение в крови уровня растворимых рецепторов ИЛ-2 и ИЛ-4, а также эозинофильного катионного белка, что является косвенным доказательством уменьшения активности эозинофилов и Т-хелперов [20]. Согласно данным A. Szegedi и соавт., УфА-1 терапия больных системной красной волчанкой приводила к уменьшению в циркулирующей крови количества CD4+ и CD8+ лимфоцитов, продуцирующих интерферон-у (ИфН-у) [21]. по мнению N. Smit и соавт., R. Musson и соавт., облучение УфА-1 светом приводит к эффектам, на блюдаемым при воздействии ингибиторами каль-циневрина, и способно снижать активность кальци-неврина в различных клеточных культурах (клетках Т-лимфомы, фибробластах и кератиноцитах кожи, мононуклеарных клетках крови) [22, 23]. Кроме того, в клетках Т-лимфомы и мононуклеарных клетках крови авторами обнаружено уменьшение под действием данного вида облучения содержания ИЛ-2, ИфН-у, ИЛ-4 и ИЛ-10, продукция которых контролируется путями Сa2+-кальциневрина. Вместе с тем M. Grewe и соавт. в исследованиях на культурах кератиноцитов человека выявили способность УфА-1 излучения, как и УфВ-света, дозозависимо увеличивать экспрессию мРНК и секрецию белка ИЛ-10, оказывающего супрессивное действие на синтез ИфН-у и обладающего противовоспалительной активностью [24]. Кроме того, показана способность УфА-1 света модулировать экспрессию кератиноцита-ми молекул адгезии ICAM-1, участвующих в активации лимфоцитов и их аккумуляции в коже [25]. Антифиброзное действие. Известно, что склероз кожи обусловлен повышенным синтезом и накоплением в дерме коллагена и других компонентов экстра-целлюлярного матрикса. Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о способности УфА-1 излучения оказывать влияние на процессы формирования склероза в коже, основными механизмами которого являются подавление пролиферации фибробластов и синтеза ими коллагена, стимуляция продукции матричных металлопротеиназ, модуляция синтеза про-фиброзных ростовых факторов и цитокинов, регуляция метаболизма протеогликанов. Подавление пролиферации фибробластов. В исследованиях in vitro установлена способность УфА-1 излучения дозозависимо подавлять пролиферацию фи-бробластов кожи человека [26]. Воздействие высокими дозами (100 Дж/см2) в значительно большей степени ингибировало пролиферацию клеток по сравнению со средними (60 Дж/см2) и низкими (20 Дж/см2) дозами. после облучения авторы наблюдали также значительные изменения морфологии фибробластов, проявлявшиеся набуханием и изменением формы клеток. Подавление синтеза коллагена. Опубликованы данные об уменьшении под действием УфА-1 света синтеза коллагена de novo. M. Mempel и соавт. после курса УфА-1 терапии больных атопическим дерматитом (15 процедур с разовой дозой облучения 50 Дж/см2) обнаружили в пораженной коже значительное уменьшение количества зрелого коллагена I и III типов [27]. Кроме того, после лечения авторы выявили значительное уменьшение как в сыворотке крови, так и в коже пациентов соотношения проколлагенов I (PIcP) и III (PIIINP) типов, что свидетельствует о более выраженном уменьшении синтеза коллагена I типа. L. Yin и соавт. при облучении УфА-1 светом культуры фибробластов кожи здоровых добровольцев 54 к № 5, 2013 в дозе 30 Дж/см2 также обнаружили уменьшение содержания коллагена I типа [28]. M. Ju и соавт. выявили дозозависимое подавление под действием УФА-1 излучения продукции фибробластами человека коллагена и гидроксипролина [26]. Полученные данные были подтверждены в экспериментальной модели склеродермии у мышей. Стимуляция продукции матричных металлопротеи-наз. Известно, что избыточное накопление коллагена в склерозированной коже обусловлено не только повышенным синтезом коллагена, но и уменьшенной продукцией фибробластами интерстициальной кол-лагеназы (матричной металлопротеиназы 1, MMP-1), участвующей в процессах разрушения коллагеновых волокон. Исследованиями на культурах фибробластов кожи человека установлено дозозависимое увеличение экспрессии мРНК коллагеназы под действием длинноволнового УФ-излучения [28-31]. Согласно данным G. Herrmann и соавт., облучение УФА-1 светом фибро-бластов кожи здоровых доноров приводило к значительному увеличению синтеза и секреции матричных металлопротеиназ 1, 2 и 3 (MMP-1, MMP-2, MMP-3), в то время как продукция тканевого ингибитора ме-таллопротеиназ (TIMP-1) оставалась неизмененной [32]. Обнаружено, что облучение УФА-1 лучами приводит к повышению продукции фибробластами кожи цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1 р и ИЛ-6, которые, в свою очередь, через аутокринные механизмы стимулируют синтез ММР-1 [33, 34]. Важным механизмом, опосредующим индукцию синтеза интерстициальной колла-геназы, является образование в процессе УФА-1 облучения синглетного кислорода [35]. Эти данные нашли подтверждение в исследованиях, проведенных у больных ЛС. Так, С. Gruss и соавт. после курса УФА-1 терапии (24 процедуры с разовой дозой облучения 20 Дж/см2) выявили в биоптатах пораженной кожи больных значительное увеличение экспрессии мРНК и белка коллагеназы [36]. Исследованиями H. Stege и соавт. при лечении пациентов высокими дозами УФА-1 излучения (130 Дж/см2) наряду с регрессом очагов склеродермии установлено двадцатикратное увеличение уровня мРНК коллагеназы-1 в пораженной коже [37]. Модуляция синтеза профиброзных цитокинов. В формировании фиброза кожи важную роль играют профиброзные цитокины, такие как трансформирующий фактор роста р (TGF-P), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста соединительной ткани (cTGF). Они участвуют в активации и пролиферации фибробластов, стимулируют повышенное образование коллагена и других белков экстрацеллюлярного матрикса, ингибируют матричные металлопротеиназы. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о способности УФА-1 излучения уменьшать синтез профиброзных цитокинов. Так, согласно исследова ниям L. Yin и соавт., облучение культуры фибробластов кожи здоровых добровольцев в дозе 30 Дж/см2 приводило к снижению на 40% экспрессии мРНК рецепторов II типа TGF-p (TGF-pRII) [28]. T. Gambichler и соавт. установили, что в облученных УФА-1 светом участках кожи здоровых добровольцев, в отличие от необлученных зон, наблюдалось статистически значимое снижение экспрессии мРНК и белка TGF-P1 [38]. Кроме того, после облучения в них значительно уменьшалась экспрессия транскрипционных факторов сигнальных путей TGF-p, таких как Smad 3, Smad 4 и Smad 7. В отличие от воздействия УФА-1 диапазоном облучение кожи УФВ светом с длиной волны 280-320 нм не вызывало какой-либо значимой динамики названных показателей. A. Kreuter и соавт. после курса УФА-1 терапии больных ЛС (40 процедур с дозой облучения 50 Дж/см2) выявили достоверное уменьшение в очагах склеродермии исходно повышенной экспрессии мРНК Smad 7, тогда как в непораженной коже изменения данного транскрипционного фактора были незначительными [39]. В проведенных нами исследованиях в очагах ЛС выявлена повышенная экспрессия на клетках дермы рецепторов I типа трансформирующего фактора роста бета (TGF-pRI) и альфа-рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-a) [40]. После курса УФА-1 терапии содержание в коже клеток, экспрессирующих эти рецепторы, достоверно уменьшалось (неопубликованные данные). Регуляция метаболизма протеогликанов. В двух исследованиях показано влияние УФА-1 излучения на метаболизм протеогликана декорина в коже больных системной и локализованной склеродермией, однако полученные результаты имеют противоречивый характер [41, 42]. Стимуляция неоангиогенеза. Имеются данные о способности УФА-1 излучения уменьшать апоптоз эндотелиальных клеток и стимулировать неоваскуляри-зацию [43, 44]. Эффективность лечения Следует заметить, что большинство исследований по изучению эффективности применения УФА-1 излучения в лечении больных ЛС и другими заболеваниями, сопровождающимися склерозом кожи, являются неконтролируемыми. По всей видимости, трудности в проведении рандомизированных контролируемых исследований связаны с тем, что многие нозологические формы данной группы болезней являются редко встречающей патологией. Кроме того, до настоящего времени не разработаны универсальные методы оценки активности и тяжести клинических симптомов, наблюдающихся при этих заболеваниях, а также эффективности назначаемой терапии. Тем не менее накопленные данные позволяют рассматривать УФА-1 терапию в качестве одного из эффективных методов Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 55 лечения склеротических заболеваний кожи [4, 45]. Результаты основных опубликованных исследований представлены в табл. 2-4. Локализованная склеродермия Впервые о лечении больных ЛС методом УфА-1 терапии сообщили в 1995 г. немецкие коллеги [46]. при лечении 10 больных тяжелыми формами заболевания, резистентными к традиционным медикаментозным средствам, низкими дозами УфА-1 света (20 Дж/см2) авторы наблюдали полное разрешение более 80% очагов поражения. последующие публикации подтвердили перспективность применения данного вида фототерапии у больных ЛС. проведенными исследованиями показана эффективность лечения заболевания высокими (120-130 Дж/см2), средними (30-70 Дж/см2) и низкими (20 Дж/см2) дозами облучения (табл. 2). Наиболее выраженный эффект был получен при лечении больных высокими и средними разовыми дозами облучения [37, 47-53]. Согласно данным H. Stege и соавт., проведение 30 процедур УфА-1 терапии с разовой дозой 130 Дж/см2 у всех наблюдавшихся больных привело к уменьшению плотности пораженной кожи и размеров очагов поражения; у 4 (40%) из 10 пациентов было достигнуто полное разрешение симптомов заболевания [37]. Напротив, при лечении больных низкими дозами облучения (20 Дж/см2) уменьшение размеров и плотности очагов склеродермии авторы наблюдали лишь у 2 из 7 (28,6%) пациентов, а полного регресса не было достигнуто ни в одном случае. Аналогичные данные опубликованы С. Tuchinda и соавт.: терапия больных средними и высокими дозами оказалась эффективной в 72,7 и 70% случаев соответственно, тогда как при лечении низкими дозами улучшение кожного процесса наблюдалось лишь в 46,2% [51]. Вместе с тем рядом авторов получены хорошие и отличные результаты лечения ЛС низкими дозами УфА-1 излучения (см. табл. 2) [46, 54-59]. показано, что тера | Таблица 2 Результаты УФА-1 терапии больных локализованной склеродермией Авторы публикации Число больных Разовая/курсовая доза облучения, Дж/см2 Число процедур Достигнутый клинический эффект Терапия высокими и средними разовыми дозами H. Stege и соавт. (1997) [37] 10 130/3900 30 +++ N. Camacho и соавт. (2001); М. De Rie и соавт. (2003); C. Andres и соавт. (2010); O. Su и соавт. (2011) [47-50]* 77 30-60/750-1400 19,3-45 +++ C. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 24 50-120/нд 9-41 ++ H. Jacobe и соавт. (2008)[52] 47 50-120/5329** нд +/++ N. Pereira и соавт. (2012) [53] 18 31**/310-4270 9-60 ++ Терапия низкими разовыми дозами М. Kerscher и соавт. (1995) [46]; М. Kerscher и соавт. (1998); C.Gruss и соавт. (2001); A. Kreuter и соавт. (2001) [54-56]* 52 20/400-800 24-40 +++ С. Gruss и соавт. (1997) [57] 1t 20/640 32 ++ H. Stege и соавт. (1997) [37] 7 20/600 30 + C. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 13 20/683,9** 35** ++ В.А. Волнухин и соавт. (2007) [58] 25 20*/515* 28* +++ А.Л. Бакулев и соавт. (2012) [59] 12 5-40/130-400 20 +++ Сравнение эффективности средних и низких разовых доз A. Kreuter и соавт. (2006) [60] - терапия средними дозами - терапия низкими дозами 18 27 50/2000 20/800 40 40 +++ +++ P-G. Sator и соавт. (2009) [61] - терапия средними дозами - терапия низкими дозами 14 14 70/2100 20/600 30 30 +++ +++ Примечание. нд - нет данных; + слабый эффект; ++ умеренный эффект; +++ хороший и/или отличный эффект; - отсутствие эффекта. * - объединенные данные с одинаковым клиническим эффектом; ** - средние значения; 1 - больной пансклеротической склеродермией; * - медианы. 56 к № 5, 2013 пия низкими дозами может быть эффективной как при бляшечной, так и при линейной форме склеродермии, причем как в стадии воспаления (эритемы и отека), так и в стадии склероза [55]. Описан положительный эффект применения низких доз УФА-1 излучения в лечении наиболее тяжелой, пансклеротической формы ЛС [57]. Проведение курса фототерапии, включавшего 32 процедуры с разовой дозой облучения 20 Дж/см2 (курсовая доза 640 Дж/см2), способствовало уменьшению уплотнения кожи в очагах поражения, заживлению язвенных дефектов на конечностях, восстановлению движений в коленных суставах. N. Pereira и соавт. при лечении аналогичного пациента средними дозами также наблюдали улучшение состояния кожи [53]. Кроме того, опубликованы результаты двух контролируемых рандомизированных исследований, в которых проведено сравнительное изучение эффективности применения средних и низких доз облучения [60, 61]. В обоих исследованиях статистически значимых различий в динамике клинических симптомов заболевания не выявлено. Вместе с тем P.-G. Sator и соавт. отметили, что уменьшение толщины кожи по данным УЗИ было более выраженным у больных, получавших средние дозы облучения [61]. По данным H. Stege и соавт., P.-G. Sator и соавт., УФА-1 терапия не оказывала системного действия, поскольку при экранировании во время облучения отдельных очагов поражения в них не наблюдалось какой-либо динамики симптомов заболевания [37, 61]. Вместе с тем показано, что данный вид лечения помимо регресса кожных симптомов склеродермии может улучшать движения в суставах [4, 37, 50]. Согласно результатам наших исследований, проведенных в клинике ГНЦДК, УФА-1 терапия с применением низких и средних доз облучения (20-40 Дж/см2) является эффективным методом лечения больных бляшечной и линейной склеродермией [58]. Под действием УФА-1 излучения в очагах склеродермии регрессу подвергаются как эритема, так и индура-ция кожи, однако противовоспалительный эффект лечения более выражен, чем антифиброзный. По нашим данным, УФА-1 терапия обладает более высокой эффективностью по сравнению с традиционным медикаментозным лечением, включающим применение пенициллина, лидазы, вазоактивных и наружных средств. Положительный эффект наблюдался нами в группе фототерапии у 92% больных, клиническое выздоровление и значительное улучшение - у 52% (в группе медикаментозного лечения - соответственно у 50 и 18%). В исследовании Н. Л. Мурадян при сравнении УФА-1 терапии с ПУВА-терапией установлена эквивалентная эффективность обоих методов фототерапии, однако в группе, получавшей УФА-1 терапию, курсовое количество процедур, длительность лечения и количество побочных эффектов были значительно меньше [62]. Склероатрофический лихен В нескольких клинических испытаниях отмечен положительный эффект при УФА-1 терапии больных склероатрофическим лихеном (табл. 3). A. Kreuter и соавт. наблюдали почти полное разрешение очагов поражения у 2 больных экстрагенитальным склероатрофическим лихеном после лечения низкими дозами облучения (20 Дж/см2), что было подтверждено данными гистологического исследования и ультразвукового сканирования кожи [63]. Спустя год эта же группа авторов опубликовала результаты терапии 10 больных экстрагенитальным склероатрофическим лихеном, у которых отсутствовал эффект от применения других лечебных средств [64]. В целом по группе после лечения среднее значение общего индекса интенсивности клинических симптомов (склероза, атрофии и депигментации кожи) уменьшилось в 3,3 раза по сравнению с исходным значением. Авторы не выявили корреляции между эффективностью лечения и длительностью заболевания. c. Tuchinda и соавт. при лечении больных с сочетанным поражением кожи в виде морфеа и склероатрофического лихена наблюдали улучшение кожного процесса лишь в очагах склеродермии, тогда как очаги склероатрофического лихена не подвергались какой-либо динамике [51]. S. Rombold и соавт., проанализировав результаты лечения 10 пациентов, констатировали умеренный и хороший эффект соответственно у 3 и 1 больного, незначительное улучшение - у 4 больных [65]. Мы наблюдали 3 больных экстрагенитальным склероатрофическим лихеном, получавших УФА-1 терапию низкими и средними дозами облучения, у 2 из которых отмечено улучшение кожного процесса, у 1 - эффект отсутствовал (неопубликованные данные). В одном из исследований была изучена эффективность применения УФА-1 излучения в лечении генитального склероатрофического лихена, резистентного к терапии топическими кортикостероидными средствами [66]. Под наблюдением находились 7 женщин, страдавших тяжелыми формами заболевания, которым проводилось облучение области промежности с режимом 3-5 раз в неделю. Разовые дозы варьировали от 19 до 130 Дж/см2, курсовые дозы - от 192 до 2212 Дж/см2. В результате лечения у 3 больных достигнуто улучшение, у 2 - незначительное улучшение. Очаги склероза после лечения визуально не изменялись, однако пальпаторно в них отмечалось уменьшение уплотнения кожи. Системная склеродермия Результаты ряда клинических неконтролируемых исследований свидетельствуют об эффективности применения УФА-1 излучения в лечении системной склеродермии (табл. 3) [51-53, 65, 67-72]. После курса лечения у больных отмечалось уменьшение Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 57 1 табли а з Результаты УФА-1 терапии больных склероатрофическим лихеном, системной склеродермией, [| ц склеродермоподобной формой ХРТПХ, склередемой взрослых, келоидными рубцами Авторы публикации Число Разовая/курсовая доза больных облучения, Дж/см2 Число процедур Достигнутый клинический эффект Склероатрофический лихен A. Kreuter и соавт. (2001, 2002) [63, 64]* 12 20/800 40 +++ С. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 5 нд нд - S. Rombold и соавт. (2008) [65] 10 55,5/1018” 20,7“ +/++ P. Beattie и соавт. (2006) [66] 7t 19-130/192-2212 15-65 +/++ Системная склеродермия J. Steger и соавт. (1999), G. von Kobyletzki и соавт. (2000), A. Morita и соавт. (2000), A. Kreuter и соавт. 2004 [67-70], S. Rombold и соавт. (2008) [65], R. Rose и соавт. (2009) [71], A. Tewari и соавт. (2011) [72], N. Pereira и соавт. (2012) [53]* 97 20-60/510-2225 9-50 ++ С. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 12 нд нд + H. Jacobe и соавт. (2008) [52] 35 50-120/5234” нд +/++ F. Durand и соавт. (2007) [73] 9 40/1680 42 - Склеродермоподобная форма ХРТПХ M. Grudmann-Kollmann и соавт. (2000) [74] 1 20/600 30 ++ H. Stander и соавт. (2002) [75] 6 20-50/нд 20-30 +++ P. Calzavara Pinton и соавт. (2003) [76] 5 50/750-1650 15-33 ++/+++ M. Ziemer и соавт. (2004) [77] 2 10-60/390-1590 20-32 ++ T. Wetzig и соавт. (2005) [78] 3 30-60/1600-3500 28-91 +/++ С. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 1 нд нд - S. Rombold и соавт. (2008) [65] 2 21-41,6/790-1520 19-72 +/- H. Fassihi и соавт. (2009) [79] 2 30-120/800-5235 30-70 +++ Склередема взрослых J. Janiga и соавт. (2004) [80] 2 10-20/нд 30-56 +++ B. Eberlein-Konig и соавт. (2005) [81] 1 50/1750 35 + С. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 5 нд нд +/++ v. Lewerenz, T. Ruzicka, (2007) [82] 2 90/нд нд +/++ S. Rombold и соавт. (2008) [65] 3 57,9"/нд 31,6” +/+++ E. Kroft, E. de Jong, (2008) [83] 3 35-60/1400-1460 нд +++ N. Thumpimukvatana и соавт. (2010) [84] 2 60/1880-2400 30-40 +/+++ С. Kochs и соавт. (2011) [85] 2 20-160/нд нд +++ Келоидные рубцы P. Asawanonda и соавт. (1999) [86] 1 130/2860 22 ++ A. Hannuksela-Svahn и соавт. (1999) [87] 3 100/1500-1800 15-18 - С. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 2 50-130/нд 22/23 +/- Примечание. 1 - больные генитальным склероатрофическим лихеном. Остальные обозначения см. примечение к табл. 2. 58 к № 5, 2013 уплотнения пораженной кожи, проявлений склеро-дактилии и микростомии, восстановление активности движения в суставах. Однако в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном группой французских коллег, при лечении больных акросклерозом с разовой дозой облучения 40 Дж/см2 не обнаружено статистически значимого уменьшения склероза кожи [73]. Таким образом, для получения убедительных доказательств эффективности УфА-1 терапии системной склеродермии необходимо проведение дополнительных контролируемых исследований. Склеродермоподобная форма хронической реакции «трансплантат против хозяина» положительные результаты получены при УфА-1 терапии больных склеродермоподобной формой хронической реакции «трансплантат против хозяина» (ХРТпХ), являющейся одним из наиболее тяжелых осложнений аллогенной трансплантации костного мозга с высокой частотой смертельных исходов (см. табл. 3). Хроническая реакция развивается спустя 100 дней после трансплантации в результате активации лимфоцитарными антигенами реципиента донорских Т-лимфоцитов. В патологический процесс чаще всего вовлекаются кожа, желудочно-кишечный тракт и печень. У 10% больных хРТпх наблюдается склеродермоподобная форма, лечение которой представляет большие трудности в связи с резистентностью к иммуносупрессивным и антифиброзным препаратам. В 2000 г. M. Grundmann-Kollmann и соавт. описали случай успешного лечения низкими дозами (20 Дж/см2) УфА-1 излучения 42-летнего больного хронической миелоидной лейкемией, у которого после пересадки костного мозга, несмотря на стандартное лечение им-муносупрессивными препаратами (циклоспорином, преднизолоном, микофенолата мофетилом), на нижних конечностях развились склероз кожи и контрактуры в суставах [74]. после проведения 30 процедур авторы отметили регресс склероза кожи и улучшение подвижности в суставах. Спустя 2 года H. Stander и соавт. опубликовали результаты УфА-1 терапии 6 больных, у которых проводившееся ранее лечение (иммуносу-прессивные средства, пУВА-терапия, фотоферез) оказалось неэффективным [75]. после проведения 20-30 процедур с использованием низких и средних разовых доз облучения (20-50 Дж/см2) у всех больных отмечалось значительное улучшение: уменьшилась индурация кожи, улучшилась подвижность в суставах, имевшиеся эрозии эпителизировались. Аналогичные результаты были получены другой группой авторов: при облучении кожи 5 больных средними дозами (50 Дж/см2) полный регресс очагов поражения наблюдался у 3 пациентов, частичный - у 2 [76]. В участках, не подвергавшихся облучению, какого-либо улучшения не наблюдалось. У всех больных в результате лечения удалось отменить или снизить дозу применявшихся иммуносупрессивных препаратов. M. Ziemer и соавт. оценили эффективность применения УфА-1 терапии у 2 детей в возрасте 8 и 11 лет [77]. Облучение проводили малыми и средними дозами, курс составил 20 и 32 процедуры. В результате лечения наблюдалось улучшение кожного процесса и подвижности в суставах; у одного из больных на фоне фототерапии удалось отменить иммуносупрес-сивные средства. Лечение хорошо переносилось обоими пациентами. Согласно данным ретроспективного анализа T. Wetzig и соавт., при лечении средними дозами 3 больных у одного из них достигнуто улучшение, у 2 - получен частичный эффект [78]. У всех больных проведение фототерапии позволило отменить лечение глюкокортикостероидными препаратами. H. Fassihi и соавт. описали хороший результат лечения 2 больных средними и высокими дозами УфА-1 излучения [79]. Один из пациентов ранее получал фотохимиотерапию, которая оказалась недостаточно эффективной. Вместе с тем имеются данные о неудовлетворительных результатах фототерапии больных ХРТпХ: С. Tuchinda и соавт. при лечении 1 больного не наблюдали какого-либо улучшения кожного процесса [51], S. Rombold и соавт. у 1 больного отметили умеренное улучшение, у 1 пациента - отсутствие эффекта [65]. Наш опыт свидетельствует о положительном влиянии УфА-1 терапии на кожные проявления ХРТпХ. В клинике ГНЦДК под нашим наблюдением находились 3 больных склеродермоподобной формой заболевания. У 2 больных в результате лечения достигнуто улучшение, у 1 пациента эффект отсутствовал (неопубликованные данные). Коллеги из Великобритании и клиники Мейо (США) рекомендуют использовать УфА-1 терапию в качестве метода первой линии лечения склеродермоподобной формы ХРТпХ [4, 45]. Данный вид лечения обладает меньшим канцерогенным потенциалом по сравнению с пУВА-терапией и может назначаться больным в случаях отсутствия поражения внутренних органов или незначительного их вовлечения в патологический процесс, а также наличия резистентности к иммуносу-прессивной терапии или развития серьезных побочных реакций при ее проведении. Важным достоинством метода является хорошая переносимость лечения пациентами, а также возможность уменьшения на фоне проводимой фототерапии дозы применяемых иммуносупрессивных средств, а следовательно, снижения частоты развития осложнений и побочных реакций. Склередема взрослых Бушке Впервые применили метод УфА-1 терапии в лечении склередемы взрослых J. Janiga и соавт. (см. табл. 3) [80]. Авторы наблюдали 2 больных, у которых после облучения пораженной кожи низкими дозами (20 Дж/см2) наступило клиническое разрешение Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 59 симптомов заболевания. положительные результаты были также получены другими авторами. Американские коллеги отметили умеренные (улучшение на 51 -75%) и хорошие (улучшение на 76-100%) результаты лечения у 4 из 5 наблюдавшихся больных [51]. В другом исследовании значительное улучшение было достигнуто у 1 пациента, тогда как небольшой эффект констатирован у 2 пациентов [65]. Улучшение различной степени выраженности было отмечено и в ряде других работ [81-85]. Келоидные рубцы Данные об эффективности лечения келоидных рубцов противоречивы (см. табл. 3). P. Asawanonda и соавт. описали случай успешного лечения высокими дозами облучения (130 Дж/см2) келоидного рубца, сформировавшегося у 37-летнего больного в области груди на месте бывших вульгарных угрей [86]. Воздействию подвергались только две трети рубца, остальная часть рубца служила контролем. В результате лечения как авторы, так и пациент отметили значительное уменьшение плотности и уплощение рубца. Другая группа авторов при лечении высокими дозами 3 больных ке-лоидными рубцами с локализацией на плечах и груди не наблюдала эффекта от проводимой терапии [87]. С. Tuchinda и соавт. при лечении 1 больного высокими разовыми дозами облучения (130 Дж/см2) наблюдали уплощение келоида, однако лечение другого пациента с использованием средних доз (50 Дж/см2) оказалось неэффективным [51]. Редкие заболевания Результаты УфА-1 терапии редких заболеваний, сопровождающихся склерозом кожи, суммированы в табл. 4. по всем приведенным нозологиям опубликованы лишь единичные наблюдения, однако, учитывая их редкую встречаемость, каждый описанный случай представляет ценную информацию для формирования общего представления о протоколах и эффективности лечения этой группы заболеваний. Эозинофильный фасциит. В двух работах авторами установлена эффективность применения УфА-1 излучения у больных эозинофильным фасциитом: у 1 пациента достигнута клиническая ремиссия (регресс уплотнения кожи и эрозий, восстановление подвижности в суставах нижних конечностей), у 3 - улучшение симптомов заболевания [88, 89]. Однако S. Rombold и соавт. при лечении 1 больной средними дозами облучения не отметили какого-либо улучшения симптомов заболевания [65]. POEMS-синдром. POEMS-синдром - заболевание неизвестной этиологии. Ахроним POEMS обозначает синдромокомплекс, основными проявлениями которого являются полинейропатия (polyneuropathy), | Таблица 4 Результаты УФА-1 терапии больных редкими заболеваниями Заболевание Авторы публикации Число больных Разовая/курсовая доза облучения, Дж/см2 Число процедур Достигнутый клинический эффект Эозинофильный фасциит H. Weber и соавт. (2008) [88] 2 60/нд нд ++/+++ W. Silny и соавт. (2009) [89] 2 60/1750-1930 31-34 ++/+++ S. Rombold и соавт. (2008) [65] 1 35/350 10 - POEMS-синдром М. Schaller и соавт. (2001) [90] 1 30/1050 35 ++ Пансклеротическая поздняя кожная порфирия T. Karamfilov и соавт. (2003) [91] 1 40/1200 30 + Нефрогенный системный фиброз R. Kafi и соавт. (2004) [92] 1 130/4680 36 +++ C. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 1 нд нд - S. Rombold и соавт. (2008) [65] 1 54/810 15 + A. Kreuter и соавт. (2008) [93] 3 20-40/800 85-108 ++/+/- K. Tran и соавт. (2009) [94] 4 30-60/1540-4065 16-55 ++ Блеомицин-индуцированная склеродермия S. Behrens и соавт. (1998) [95] 1 20/нд нд - Склеромикседема F. Breuckmann и соавт. (2004) [96] 1 50/800 16 - Липодерматосклероз C. Tuchinda и соавт. (2006) [51] 1 нд нд - Примечание. Обозначения см. Примечание к табл. 2. 60 L № 5, 2013 органомегалия (organomegaly), эндокринопа-тия (endocrinopathy), моноклональная гаммапатия (monoclonal gammapathy) и кожные изменения (skin changes). Возникающие у больных поражения кожи характеризуются склеротическими изменениями, гипертрихозом и гиперпигментацией. Немецкие коллеги описали наблюдение больного синдромом POEMS, у которого курс УфА-1 терапии привел к уменьшению толщины кожи и сгибательных контрактур, увеличению подвижности в суставах конечностей [90]. Пансклеротическая форма поздней кожной порфирии. T. Karamfilov и соавт. описали случай лечения 63-летнего больного поздней кожной пор-фирией, у которого в связи с длительным (в течение нескольких лет) контактом кожи с органическими растворителями (бензолом и трихлорэтиленом) развилась склеродермия с появлением обширных очагов склероза кожи [91]. постепенно прогрессируя, очаги склероза кожи трансформировались в пансклеротические очаги поражения. Больному было проведено 30 сеансов УфА-1 терапии средними дозами облучения (40 Дж/см2) в комбинации с медикаментозными средствами (преднизолон 5 мг в сутки, бензатина бензилпенициллин внутримышечно 1 раз в месяц) и физиотерапией (гимнастические упражнения и лим-фодренаж). Указанная комплексная терапия позволила остановить прогрессирование патологического процесса, уменьшить склеротические изменения кожи и улучшить движения в суставах кистей. Нефрогенный системный фиброз. Нефрогенный системный фиброз (син. нефрогенная фиброзирую-щая дермопатия) - редкое заболевание, развивающееся у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и/или подвергшихся трансплантации почки. Клинически оно характеризуется появлением на коже конечностей и туловища, реже - других участков тела очагов индурации в виде бляшек и подкожных узлов, а также участков гиперпигментации. В патологический процесс могут вовлекаться внутренние органы. R. Kafi и соавт. описали случай успешного лечения методом УфА-1 терапии больной нефрогенным системным фиброзом [92]. после курса фототерапии наблюдалось значительное уменьшение индурации кожи и увеличение подвижности в коленных суставах. Вместе с тем S. Rombold и соавт. [65], A. Kreuter и соавт. [93] констатировали у больных лишь незначительное улучшение кожного процесса, а С. Tuchinda и соавт. [51] эффекта не отметили. В наблюдении K. Tran и соавт. при лечении 4 пациентов уменьшение индурации кожи наблюдалось во всех случаях, улучшение движения в суставах конечностей - у 2 больных [94]. Склеродермия, индуцированная блеомицином. при лечении больного генерализованной склеродермией, развившейся в результате лечения рака яичка блеомицином в комбинации с цисплатином и этопозидом, низкими разовыми дозами УфА-1 излучения (20 Дж/см2) положительного эффекта добиться не удалось [95]. Склеромикседема. F. Breuckmann и соавт. предприняли попытку лечения УфА-1 излучением больной склеромикседемой [96]. пациентке в течение 5 нед. было проведено 16 сеансов фототерапии с разовой дозой 50 Дж/см2, курсовой дозой 800 Дж/см2. За период наблюдения авторы не отметили дальнейшего прогрессирования заболевания, однако достичь какого-либо улучшения состояния кожи не удалось. Липодерматосклероз. применение УфА-1 терапии при липодерматосклерозе оказалось неэффективным [51]. Отдаленные результаты лечения В ряде публикаций проанализированы отдаленные результаты УфА-1 терапии заболеваний, сопровождающихся склерозом кожи. Локализованная склеродермия. H. Stege и соавт. после окончания курса фототерапии отметили сохранение достигнутого эффекта в течение 3 мес. наблюдения у 60% больных [37], N. Camacho и соавт. констатировали стойкий терапевтический эффект в течение 6-9 мес. у всех наблюдавшихся пациентов [47]. С. Gruss и соавт. наблюдали сохранение достигнутого эффекта в течение 6 мес. у больного пансклеротической склеродермией [57], в течение 2 лет - у 3 больных бляшечной склеродермией, резистентной к другим методам лечения [55]. Согласно данным A. Kreuter и соавт., при лечении 19 детей, страдавших ЛС, терапевтический эффект сохранялся в течение 1 года у всех наблюдавшихся больных [56]. по данным O. Su и соавт., после курса фототерапии обострение заболевания развилось у 5 (14,3%) из 35 пролеченных больных: у 2 пациентов новые очаги поражения появились через 12 мес., у остальных трех - спустя 6, 22 и 24 мес. [50]. С. Tuchinda и соавт. констатировали рецидив заболевания спустя 2 мес. после курса УфА-1 терапии у 2 (5,4%) из 37 больных [51]. В наших исследованиях при изучении отдаленных результатов УфА-1 терапии у 15 больных ухудшение кожного процесса в течение 1 года после окончания лечения отмечено у 4 (26,6%) [58]. Склероатрофический лихен. A. Kreuter и соавт. при наблюдении за 10 больными экстрагенитальным склероатрофическим лихеном в течение 1 года после окончания фототерапии констатировали обострение заболевания у 2 из них (у одного пациента через 1 мес., у второго - через 2 мес.) [64]. Согласно данным P. Beattie и соавт., среди 5 больных генитальным склероатрофическим лихеном, у которых после курса УфА-1 терапии наблюдалось улучшение, обострение заболевания развилось у 2 женщин соответственно через 3 мес. и 1 год после окончания лечения [66]. Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 61 Системная склеродермия. Согласно данным A. Kreuter и соавт., стойкий эффект после окончания курса фототерапии сохранялся в течение 6 мес. наблюдения у большинства пролеченных больных [70]. R. Rose и соавт. при лечении 5 больных отметили сохранение достигнутого эффекта у 1 пациента в течение 1 года, у 4 - в течение 2 лет наблюдения [71]. Склеродермоподобная форма ХРТПХ. Согласно исследованиям M. Grundmann-Kollmann и соавт., H. Stander и соавт., M. Ziemer и соавт., достигнутые терапевтические результаты сохранялись у всех пациентов в течение 7-9 мес. наблюдения [74, 77]. По данным P. Calzavara Pinton и соавт., у 3 больных, в результате лечения которых была достигнута ремиссия, полученный результат сохранялся в течение всего периода наблюдения (14-24 мес.) [76]. У 2 пациентов, при лечении которых наблюдался частичный эффект, через 5 мес. возник рецидив заболевания, однако в результате проведения повторного курса фототерапии у них вновь наблюдалось улучшение кожного процесса. Склередема взрослых. По данным J. Janiga и соавт. [80], C. Tuchinda и соавт. [51], при лечении 7 больных склередемой взрослых достигнутый терапевтический эффект сохранялся в течение 1,5 лет наблюдения у 6 (85,7%) пациентов. У 1 больного обострение развилось через 15 мес. после курса фототерапии. В наблюдении N. Thumpimukvatana и соавт. у 1 больного обострение заболевания развилось через 10 мес. после окончания лечения, у второго больного терапевтический эффект сохранялся в течение 2 лет [84]. Другие заболевания. При лечении больных синдромом POEMS, пансклеротической формой поздней кожной порфирии и нефрогенным системным фиброзом достигнутый клинический эффект сохранялся соответственно в течение 6, 5 и 4 мес. наблюдения [90-92]. E. Kroft и соавт. при оценке отдаленных результатов УФА-1 терапии различных заболеваний, сопровождавшихся склерозом кожи, отметили отсутствие ухудшения после лечения в течение 26-46 мес. наблюдения у 6 (60%) из 10 пациентов [97]. Авторы не обнаружили какой-либо зависимости развития обострений от длительности заболевания. Динамика показателей лабораторной и неинвазивной диагностики Во многих проведенных исследованиях клиническая эффективность УФА-1 терапии больных склеротическими заболеваниями кожи подтверждена положительной динамикой показателей лабораторных и неинвазивных методов исследования. Патогистологические изменения кожи. В нескольких работах продемонстрировано нормализующее влияние УФА-1 терапии на патогистологические изменения кожи у больных ЛС [46, 50, 54, 55, 57, 60]. После курса фототерапии в очагах склеродермии на блюдалось улучшение общей архитектоники, уменьшение инфильтрации кожи, восстановление нормальной структуры коллагеновых волокон. Однако полная нормализация морфологических нарушений выявлена лишь у части больных. Согласно нашим данным, УФА-1 терапия приводит к улучшению морфологических изменений как в эпидермисе, так и в дерме [58]. В эпидермисе после лечения регрессируют экзоцитоз лимфоцитов, вакуольная дистрофия базальных кера-тиноцитов и атрофические изменения; в дерме уменьшаются периваскулярные инфильтраты, частично восстанавливается нормальная структура коллагеновых и эластических волокон, увеличивается количество сосудов и придатков кожи. Положительная динамика гистологической картины кожи была отмечена также при лечении больных склероатрофическим лихеном [63, 64], склеродермоподобной формой ХРТПХ [74, 76], системной склеродермией [68-70], келоидными рубцами [86]. Ультраструктурные нарушения. Получены данные о положительном влиянии УФА-1 терапии на ультраструктуру коллагеновых волокон в коже больных системной склеродермией [98]. После курса лечения авторы выявили уменьшение, главным образом в сетчатом слое дермы, диаметра широких коллагеновых фибрилл и появление новых, тонких коллагеновых фибрилл. Показатели иммунного воспаления. Нами у больных ЛС после лечения обнаружено значительное снижение в пораженной коже количества CD8+ лимфоцитов и клеток, экспрессирующих активационные маркеры CD25 и HLA-DR [11]. A. Kreuter и соавт. после фототерапии выявили уменьшение в очагах поражения экспрессии мРНК ИЛ-6 и ИЛ-8 [19]. В то же время A. Morita и соавт. при лечении больных системной склеродермией не обнаружили статистически значимых изменений содержания в сыворотке крови рецепторов ИЛ-2 [69]. Показатели метаболизма компонентов экстрацел-люлярного матрикса. В двух исследованиях показано значительное увеличение после курса УФА-1 терапии экспрессии мРНК интерстициальной коллагена-зы в биоптатах кожи больных ЛС [36, 37]. A. Kreuter и соавт. после лечения выявили в очагах склеродермии достоверное уменьшение исходно повышенной экспрессии мРНК Smad 7 [39]. C. Andres и соавт. при лечении больных ЛС средними дозами облучения обнаружили статистически значимое увеличение выделения с мочой метаболита коллагена деоксипири-динолина [49]. Проведенными нами иммуногистохи-мическими исследованиями после фототерапии установлено уменьшение в очагах ЛС количества клеток, экспрессирующих рецепторы TGF-pRI и PDGFR-a (неопубликованные данные). A. Kreuter и соавт. обнаружили в процессе лечения повышение продукции интерстициальной коллагена- 62 L № 5, 2013 зы в дерме больных системной склеродермией [70]. A. Kafi и соавт. после УфА-1 терапии больной нефро-генным системным фиброзом выявили нормализацию в очагах поражения толщины дермы, а также исходно повышенного содержания мРНК проколлагена I и III типов, TGF-P1 и CTGF [92]. Вместе с тем A. Morita и соавт., исследуя в процессе лечения больных системной склеродермией содержание в сыворотке крови белка проколлагена III типа, не выявили статистически значимых изменений данного показателя [69]. Показатели ультразвукового сканирования кожи. Методом ультразвукового сканирования после курса фототерапии установлено уменьшение толщины и акустической плотности кожи в очагах поражения больных ЛС [37, 46, 49, 50, 54, 56, 57, 59-61], склероатрофическим лихеном [63, 64], системной склеродермией [70], склеродермоподобной формой ХРТпХ [74, 77], склередемой взрослых [81], эозинофильным фасциитом [89]. при лечении келоидных рубцов динамики показателей ультразвукового сканирования кожи не отмечено [87]. Эластичность и твердость кожи. при использовании метода вакуумной кутометрии у больных ЛС [37, 48, 49], системной склеродермией [69, 70] и эозинофильным фасциитом [89] обнаружено увеличение под действием УфА-1 терапии эластичности кожи. E. Kroft и соавт. в процессе фототерапии больных различными заболеваниями с симптомами склероза кожи выявили с помощью дюрометрического метода статистически значимое уменьшение (в среднем на 26,4%) твердости (плотности) пораженной кожи [97]. Температура кожи. A. Morita и соавт. методом термографии установили у больных системной склеродермией статистически значимое повышение после курса лечения температуры кожи [69]. Пигментация кожи. F. Wang и соавт., используя метод хромаметрии, продемонстрировали увеличение пигментации кожи у больных различными склеротическими заболеваниями после проведения им курса УфА-1 терапии [103]. Аппаратура. Методика проведения процедур Аппаратура. В настоящее время в клинической практике применяют два варианта ламп, позволяющих осуществлять УфА-1 терапию. За рубежом используют фототерапевтические системы, оборудованные мощными металлогалогенными лампами и специальными фильтрами, которые позволяют проводить лечение любыми, в том числе высокими, дозами излучения (рис. 1). Однако в Рф эта аппаратура не зарегистрирована. фототерапию низкими и средними дозами можно также осуществлять на установках, оснащенных флюоресцентными лампами (рис. 2). Однако такая аппаратура имеет некоторые недостатки. Во-первых, небольшая мощность излучения, генери руемого флюоресцентными лампами, требует длительного времени экспозиции. Так, при облучении дозами 20-40 Дж/см2 продолжительность процедуры составляет 18-35 мин. Некоторые пациенты во время такой процедуры испытывают неудобство от длительного пребывания в кабине в статическом положении. Чтобы избежать этого, мы проводим облучение больных в несколько приемов с пяти- или десятиминутными перерывами для отдыха. Во-вторых, в связи с тем что флюоресцентные лампы наряду с Уф-светом излучают небольшое количество тепла, отдельные больные во время проведения процедур могут испытывать чувство дискомфорта. Методика проведения процедур. На сегодняшний день методика проведения процедур и параметры дозирования УфА-1 излучения не стандартизованы, поскольку не установлены оптимальные величины разовой дозы облучения, частоты проведения процедур и длительности курса УфА-1 терапии. Кроме того, не выяснено, какой режим проведения процедур является более предпочтительным: длительный курс лечения с использованием низких разовых доз облучения или короткий курс фототерапии высокими разовыми дозами. В клинической практике УфА-1 терапию заболеваний кожи проводят с использованием низких, средних и высоких разовых доз облучения. Однако до сих пор среди экспертов нет согласия в разграничении диапазонов разовых доз. по нашему мнению, наиболее удачной является градация доз, предложенная T. Gambichler и соавт., согласно которой низкие дозы соответствуют 10-20 Дж/см2, средние дозы - >20-70 Дж/см2, высокие дозы - >70-130 Дж/см2 [99]. Считается, что при лечении ЛС и других заболеваний, сопровождающихся склерозом кожи, применение средних и высоких разовых доз УфА-1 излучения более эффективно, чем использование низких доз. Однако в экспериментальных исследованиях на мышах установлено, что облучение кожи высокими дозами длинноволнового Уф-света может индуцировать развитие рака кожи [100, 101]. В последние годы УфА-1 терапию чаще проводят с использованием низких и средних доз облучения, поскольку они имеют хороший профиль эффективности и безопасности. процедуры обычно осуществляют с режимом 3-5 раз в неделю. Курс фототерапии включает 30-40 процедур; при раннем прекращении лечения высока вероятность развития рецидива заболевания. Следует отметить, что в отдельных исследованиях установлено нарастание регресса клинических симптомов заболевания в течение 1 года после окончания УфА-1 терапии [61], хотя в других работах не обнаружено такой динамики [47, 50]. Мы в своей практике наблюдали случаи значительного уменьшения интенсивности симптомов заболевания, в том числе склероза кожи, спустя 6-12 мес. Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 63 Рис. 1. Фототерапевтическая установка Sellamed 24000 (позволяет проводить УФА-1 терапию высокими дозами облучения; в РФ не зарегистрирована) Рис. 2. Ультрафиолетовая кабина Waldmann UV 7001 К (позволяет проводить УФА-1 терапию низкими и средними дозами облучения) после курса фототерапии, в связи с чем считаем целесообразным оценивать терапевтические результаты не только после лечения, но и спустя 3-6 мес. после его окончания. Данные о параметрах дозирования излучения лицам с темным и светлым цветом кожи, а также зависимости эффективности УФА-1 терапии от фототипа кожи больных имеют противоречивый характер. Так, H. Jacobe и соавт. при анализе результатов лечения 101 больного различными дерматозами (в том числе 46 больных ЛС и 35 больных системной склеродермией) не выявили зависимости эффективности УФА-1 терапии от фототипа кожи [52]. Эти данные согласуются с результатами исследования M. Ravnbak и H. Wulf, в котором авторы при облучении кожи здоровых добровольцев УФА-1 светом не обнаружили зависимости величины минимальной пигментирующей дозы (minimal pigmentation dose) от степени исходной пигментации кожи [102]. В то же время при воздействии солнечным светом или узкополосным УФВ-излучением у лиц с темным цветом кожи регистрировались более высокие значения минимальной пигментирующей дозы облучения. При этом между фототипом кожи, степенью ее исходной пигментации и минимальной пигментирующей дозой была выявлена линейная корреляция. Однако результаты исследования C. Tuchinda и соавт. свидетельствуют о значительно меньшей эффективности УФА-1 терапии темнокожих пациентов по сравнению с больными, имевшими светлый тип кожи [51]. При ретроспективном анализе эффективности фототерапии 92 больных различными заболеваниями в 4 медицинских центрах США у пациентов с I-III типом кожи были установлены более высокие результаты лечения, чем у лиц с IV-VI типом кожи. Заслуживают внимания данные, полученные в исследованиях F. Wang и соавт. [103]. Так, при УФА-1 терапии больных различными склеротическими заболеваниями авторами не выявлено различий в эффективности применения высоких (130 Дж/см2) и средних (65 Дж/см2) доз облучения. Вместе с тем в результате проведения фототерапии установлено статистически значимое увеличение пигментации кожи больных, которая нарастала по мере повышения количества процедур. Кроме того, в экспериментах на здоровых добровольцах был продемонстрирован дозозависимый характер пигментации, вызываемой данным диапазоном ультрафиолета. Результаты другой серии исследований показали, что однократное облучение высокими дозами УФА-1 света (110 Дж/см2) способно вызывать значительное уменьшение в коже здоровых добровольцев экспрессии мРНК проколлагена I типа и 64 L № 5, 2013 увеличение экспрессии мРНК матричных металлопро-теиназ MMP-1 и MMP-3. В то же время при проведении добровольцам 3 сеансов облучения аналогичными дозами уменьшения экспрессии мРНК проколлагена I типа в коже не наблюдалось, а стимуляция экспрессии мРНК матричных металлопротеиназ была в 3 раза слабее. по мнению авторов, ослабление антифиброз-ного эффекта, наблюдавшееся в процессе повторных облучений, было обусловлено усилением пигментации кожи под действием УфА-1 света. Эти данные в определенной степени объясняют меньшую эффективность УфА-1 терапии темнокожих больных, выявленную С. Tuchinda и соавт. [51], а также более высокие результаты лечения склеротических заболеваний, полученные в европейских исследованиях, по сравнению с результатами американских исследований. Побочные эффекты Ранние побочные эффекты. УфА-1 терапия хорошо переносится больными, побочные эффекты развиваются сравнительно редко и обычно не требуют отмены лечения. В процессе лечения могут наблюдаться такие побочные явления, как эритема, зуд, сухость кожи, вторичная пигментация (загар), буллезные высыпания, обострения простого герпеса, болезненность или жжение кожи, полиморфный фотодерматоз [51, 104, 106]. С. Tuchinda и соавт. при ретроспективном анализе результатов УфА-1 терапии 92 больных зарегистрировали побочные эффекты у 15% пациентов; эритема наблюдалась у 7,5%, зуд - у 3,2%, болезненность кожи - у 3,2%, жжение кожи - у 2,1% [51]. С. Sacher и соавт. наблюдали случай развития буллезного пемфигоида в процессе УфА-1 терапии у 73-летней больной многоочаговой ЛС [105]. Возникшие пузыри быстро регрессировали после назначения больной иммуносупрессивных средств (азатиоприн в дозе 150 мг/сут. и преднизолон в дозе 100 мг/сут.). Описан случай развития полиморфного фотодерматоза, продолжавшегося в течение 5 нед. после окончания лечения [106]. Мы в своих исследованиях при лечении 25 больных ЛС низкими и средними дозами облучения (20-40 Дж/см2) наблюдали побочные эффекты у 7 (28%) пациентов [58]. Четверо (16%) больных жаловались на появление сухости кожи после процедур фототерапии, 1 (4%) пациент - на чувство жара; у 1 (4%) женщины зафиксирован эпизод повышения артериального давления. У 1 (4%) больной к концу курса фототерапии в очагах склеродермии появились единичные пузыри, которые разрешились после временной отмены процедур. В отдельных случаях у пациентов во время лечения проявились скрытые очаги поражения, которые выглядели в виде пятен коричневого или серо-коричневого цвета. У большинства больных к концу курса облучений формировалась пигментация кожи (загар), исчезавшая спустя несколько месяцев после окон чания лечения. Вместе с тем следует отметить, что побочные эффекты при проведении УфА-1 терапии развивались в 1,5 раза реже, чем при использовании медикаментозных средств. Кроме того, среди наших пациентов мы ни в одном случае не наблюдали развития эритемы, являющейся одним из наиболее частых побочных эффектов пУВА-терапии и средневолновой Уф-терапии. Отдаленные побочные эффекты. К отдаленным последствиям УфА-1 терапии относят возможный риск развития фотостарения и рака кожи. Фотостарение кожи. Хроническое облучение Уф-светом с длиной волны 340-400 нм, как и другими диапазонами Уф-излучения, может стимулировать преждевременное старение кожи. Следует отметить, что коллагеназа, индуцируемая УфА-1 лучами, является одним из важных факторов, участвующих в механизмах фотостарения кожи. Канцерогенное действие. потенциальный риск канцерогенного действия УфА-1 терапии окончательно не установлен. Большинство экспертов считают, что риск развития опухолей кожи при лечении данным методом значительно меньше, чем при пУВА-терапии, поскольку дальний длинноволновый диапазон ультрафиолета не включает волны 320-340 нм, обладающие более высоким канцерогенным потенциалом. Тем не менее, как и при лечении любым другим методом Уф-терапии, полностью исключить риск канцерогенного действия УфА-1 терапии нельзя. В экспериментах на животных показана способность УфА-1 света вызывать развитие плоскоклеточной карциномы у безволосых Skh-hr1 мышей-альбиносов [100]. Согласно данным F. de Gruijl и соавт., УфА-1 излучение может вызывать образование карцином, фенотипически аналогичных карциномам, возникающим под действием УфВ-света, однако в их формировании мутации гена белка p53 не принимают участие [107]. Как показали исследования P. Beattie и соавт., облучение кожи здоровых добровольцев УфА-1 светом, в отличие от воздействия УфВ-лучами с длиной волны 311-313 нм, не вызывает значительной экспрессии и активации белка p53 [108]. В большинстве проведенных клинических исследований отсутствуют указания на возникновение опухолей кожи при проведении УфА-1 терапии. Так, E. Kroft и соавт. при оценке отдаленных результатов лечения 10 больных с различными заболеваниями кожи (ЛС, диабетической склередемой, эозинофильным фасци-итом и др.) средними дозами облучения (70 Дж/см2) не отметили развития каких-либо опухолей кожи или признаков актинического повреждения в течение 29-46 мес. наблюдения [97]. В трех ретроспективных исследованиях при наблюдении за 423 пациентами, получившими от 4 до 116 процедур УфА-1 терапии, также не отмечено развития каких-либо отдаленных побочных эффектов [51, 52, 65]. Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 65 Вместе с тем опубликованы единичные случаи развития опухолей кожи в процессе проведения УФА-1 терапии, которые возникли у больных, получавших другие методы лечения, обладающие канцерогенным потенциалом. В 2001 г. опубликован случай развития меланомы у больной пигментной крапивницей спустя 18 мес. после курса УФА-1 терапии (разовая доза 40 Дж/см2, курсовая доза 910 Дж/см2) и 12 мес. после начала лечения ПУВА-ваннами (курсовая доза 214,4 Дж/см2) [109]. В другом наблюдении у 2 больных гемобластозами, осложненными развитием у одного больного эозинофильного фасциита, у другого пациента - лихеноидной формы ХРТПХ, после курса УФА-1 терапии высокими дозами (100 Дж/см2; курсовое количество процедур - соответственно 49 и 69) развилась карцинома из клеток Меркеля [110]. Эти пациенты перед проведением фототерапии на протяжении длительного времени (в течение 2 лет) получали иммуносупрессивные препараты, такие как циклоспорин, метотрексат и преднизолон. По мнению авторов, у больных, получающих длительную иммуносупрес-сивную терапию, карцинома из клеток Меркеля может возникнуть даже при лечении средними дозами УФА-1 излучения (в том числе после 1 курса фототерапии). Заключение Как следует из приведенных выше публикаций, длинноволновая ультрафиолетовая терапия УФА-1 диапазона является эффективным методом лечения заболеваний, сопровождающихся склерозом кожи. Имеющиеся данные литературы и результаты наших исследований позволяют рассматривать УФА-1 терапию в качестве метода выбора при лечении больных бляшечной, линейной и генерализованной формами локализованной склеродермии, экстрагенитальным склероатрофическим лихеном, склеродермоподобной формой ХРТПХ, склередемой взрослых. Данный вид лечения оказывает противовоспалительное и антифиброзное действие, у значительной части больных он позволяет уменьшить активность патологического процесса и остановить прогрессирование заболевания. Основными механизмами действия УФА-1 терапии являются индукция апоптоза Т-клеток, модуляция экспрессии про- и противовоспалительных цитокинов, стимуляция продукции матричных метал-лопротеиназ, подавление синтеза коллагена и профи-брозных цитокинов. Применение УФ-терапии дальнего длинноволнового диапазона наиболее эффективно на ранних стадиях заболевания: при наличии эритематозных и/или поверхностных индуративно-склеротических измене ний кожи, ограниченных собственно кожей. В случаях формирования глубокого поражения кожи и подлежащих тканей с вовлечением в патологический процесс подкожного жирового слоя, фасций, мышц, костей, а также наличия длительно существующих очагов склероза фототерапия может оказаться неэффективной. Согласно мнению зарубежных коллег, лечение таких больных следует проводить цитостатическими и глюкокортикостероидными препаратами системного действия [111]. УФА-1 терапия хорошо переносится больными и позволяет исключить лекарственную нагрузку на организм, получаемую пациентом при медикаментозном лечении. По своей эффективности она превосходит некоторые медикаментозные средства (топические глюкокортикостероиды, пенициллин, лидазу и др.). Положительное влияние УФА-1 излучения на пораженную кожу больных подтверждено не только клиническими наблюдениями, но и гистологическими, иммуногистохимическими, электронно-микроскопическими, ультразвуковыми и другими методами лабораторной диагностики. В нескольких исследованиях показана эффективность применения УФА-1 терапии в лечении больных системной склеродермией, келоидными рубцами, эозинофильным фасциитом, пансклеротической формой поздней кожной порфирии, нефро-генным системным фиброзом, синдромом POEMS. Однако эти данные требуют дополнительного подтверждения. Неудовлетворительные результаты лечения получены у больных склеродермией, индуцированной блеомицином, склеромикседемой и ли-подерматосклерозом. Согласно современным представлениям, потенциальный риск канцерогенного действия УФ-излучения с длиной волны 340-400 нм полностью исключить нельзя. В связи с этим при назначении УФА-1 терапии больным необходимо учитывать соотношение ожидаемой пользы и риска побочных эффектов. Кроме того, с осторожностью следует проводить УФА-1 терапию пациентам, получающим длительное лечение иммуно-супрессивными средствами. Несмотря на наличие достаточно большого количества накопленных данных, необходимо проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований с целью уточнения показаний к проведению УФА-1 терапии, разработки оптимальных параметров облучения, выяснения механизмов действия, отдаленных результатов и побочных эффектов, а также преимуществ данного метода перед другими методами лечения

About the authors

V A VOLNUKHIN

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: volnuhin@cnikvi.ru

V A SAMSONOV

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology Ministry of Healthcare of the Russian Federation

References

Supplementary files