Distinctive features of steroid hormone metabolism in female patients with androgenic alopecia

Full Text

Выпадение волос является косметическим дефектом, приводящим к психологическим проблемам и снижению качества жизни женщин молодого возраста [1]. Основная роль в формировании алопеции традиционно отводится избыточному влиянию андрогенов на волосяные фолликулы, обусловленному эндокринной патологией, ассоциированной с гиперан-дрогенией. Андрогенная алопеция входит в симпто-мокомплекс гиперандрогенных дермопатий (SAHA: Seborrhea — себорея, Acne — вульгарные угри, Hirsutism — гирсутизм и Alopecia — алопеция). Однако в научной литературе имеются указания на то, что гиперандрогения диагностируется менее чем у половины женщин с алопецией [2, 3]. Разноречивость данных литературы может быть связана с оценкой различных фракций андрогенов и использованием для этой цели разных методов исследования. Известно, что только 1—2% циркулирующего в крови тестостерона является биологически активным, большая его часть находится в связанном с белками состоянии и является неактивной [4]. В этой связи при оценке андрогенного статуса пациентов целесообразно определять, помимо измерения общего уровня андрогенов, также индекс свободных андрогенов, который отражает содержание свободных, биологически активных гормонов, не связанных с половым стероид-связываю-щим глобулином [5, 6]. В ряде публикаций представлены данные о высокой информативности определения концентрации свободного тестостерона в слюне [7, 8]. По данным P. Baxendale, концентрация этого гормона в слюне коррелирует с концентрацией его в сыворотке крови и может являться дополнительным методом оценки андрогенного статуса [9]. Однако исследования по применению этого метода для обследования пациенток с андрогенной алопецией единичны [10]. Следует отметить, что при изучении андрогенного статуса часто не учитывается уровень метаболитов половых гормонов, обладающих подчас более высокой биологической активностью, что необходимо принимать во внимание при изучении причин развития андрогензависимых состояний. Так, установлено, что тестостерон под действием 5-а-редуктазы переходит в более активный метаболит — дигидротестостерон, который способствует замедлению обменных процессов в фолликулах волосистой части головы, снижению скорости роста волос, их выпадению и истончению. В результате реакции ароматизации тестостерон и ан-дростендион превращаются в эстрогены — эстради-ол и эстрон. Ароматаза, метаболизируя андрогены в эстрогены, препятствует процессам миниатюризации волосяных фолликулов [11]. Нарушение периферического метаболизма андрогенов в результате повышения активности 5-а-редуктазы или снижения активности ароматазы может способствовать развитию андрогенной алопе ции. Однако особенности метаболизма андрогенов, в частности андроген-эстрогенового баланса, у пациенток с алопецией изучены недостаточно. Установлено, что алопеция может возникать и при отсутствии выраженных нарушений синтеза и метаболизма андрогенов. В связи с этим в последние годы была предложена классификация клинических форм заболевания в соответствии с патогенетическими механизмами его развития: шалопеция гиперандрогенная, возникающая в результате повышенного синтеза андрогенов в организме; ш алопеция, не ассоциированная с гиперандрогенны-ми состояниями у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста [12]. Возникновение поредения волос у женщин без гиперандрогенных состояний связано с повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к действию андрогенов у генетически предрасположенных к этому лиц [12]. Таким образом, этиология и патогенез алопеции, возникающей у женщин репродуктивного возраста, роль андрогенов в ее формировании остаются до конца не выясненными, что затрудняет разработку индивидуализированных подходов к терапии этого заболевания с учетом особенностей гормонального профиля пациенток. Цель исследования: изучение роли стероидных гормонов в генезе андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста на основании определения их концентрации в сыворотке крови и слюне. Материал и методы Проведено клинико-лабораторное обследование 87 женщин, обратившихся за медицинской помощью в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России по поводу поредения волос на голове. На основании результатов трихоскопии и фототрихограммы всем пациенткам был установлен диагноз андрогенной алопеции (основная группа). Возраст пациенток составил от 18 до 40 лет (M ± m: 29,5 ± 5,4 года), средняя масса тела — 64 ± 2,05 кг, все они проживали в европейской части России. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин, не имевших клинических проявлений андрогенной алопеции и не использовавших в целях контрацепции гормональные препараты в течение 3 мес. перед началом исследования. Средние показатели возраста (29,3 ± 5,7 года) и антропометрические измерения (средняя масса тела 63 ± 1,67 кг) у женщин контрольной группы не отличались от данных, полученных в основной группе. Протокол обследования пациенток включал оценку характера менструального цикла, а также определение концентрации стероидных гормонов в сыворотке крови и тестостерона в слюне. Вестник дерматологии и венерологии Научные исследования л 29 Образцы венозной крови для исследования брали у пациенток натощак в утренние часы на 2—3-й день естественного или индуцированного прогестагенами менструального цикла. Содержание в сыворотке крови лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), тиреотропного (ТТГ) гормонов, пролакти-на, тестостерона общего, андростендиона, кортизола, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), эстра-диола, полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) определяли на автоматическом иммунохеми-люминесцентном анализаторе закрытого типа Immulite 2000™ (фирмы Simens, Великобритания). Уровень свободного тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, дигидротестостерона в сыворотке крови определяли в иммуноферментном анализе с набором реагентов «Free Testosterone ELISA» (EIA-2924), «Dihydrotestosterone ELISA» (EIA-4132), «17-ОН-progesterone ELISA» (EIA-2924) производства фирмы DRG Instruments GmbH (Россия — Германия). Для оценки биологически активного, свободного тестостерона применяли индекс свободных андрогенов (ИСА), который рассчитывали по формуле: ИСА = показатель содержания тестостерона (в нмоль/л) ж 100% / содержание ПССГ (нмоль/л). Образцы слюны для исследования пациентки собирали самостоятельно в утренние часы натощак 3 дня подряд; пробирки с образцами слюны сохраняли в морозильных отделениях бытовых холодильников, перед исследованием пробы слюны, полученные от одной пациентки, смешивали; содержание активного тестостерона определяли из полученного пула методом твердофазного иммуноферментного анализа с набором реагентов Salivatory Testosterone ELISA (SLV-3013) производства фирмы DRG Instruments GmbH (Германия). Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0, GraphPad InStat v.3.06, Microsoft Office Excel 2007. Достоверность различий средних арифметических значений оценивали с помощью t-теста или методом Манна — Уитни. При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий х2 или точный критерий Фишера. Результаты исследования и обсуждение При обращении за медицинской помощью женщины с андрогенной алопецией предъявляли жалобы на повышенное выпадение волос, их истончение, расширение центрального пробора, поредение в височных областях, усиление салоотделения на коже волосистой части головы, зуд, болезненность при механическом перемещении волос во время проведения укладки, расчесывании. Дебют заболевания в возрасте до 25 лет отмечали 49 (56,3%) пациенток, в интервале 26— 30 лет — 22 (25,3%), в 31—40 лет — 16 (18,4%) женщин. Возникновение первых проявлений заболевания 13 (14,9%) пациенток связывали с нервным перенапряжением, 11 (12,6%) — с беременностью и родами, 4 (4,6%) — с отменой комбинированных оральных контрацептивов, 3 (3,4%) — с прерыванием беременности, 9 (10,3%) — с резким снижением калорийности потребляемых в пищу продуктов и диетой, одна (1,1%) — с началом курения (так как во время перерыва в применении табачных изделий в течение 1,5 года выпадение волос не беспокоило). 46 (53,1%) женщин не смогли связать начало заболевания с каким-либо определенным фактором. Исследование характера менструального цикла позволило выявить у 15 (17,2%) из 87 пациенток нарушения менструального цикла по типу олигоменореи: у 4 (4,6%) женщин — задержки менструации до 1 мес., у 6 (6,9%) — от 1 до 3 мес., у 5 (5,7%) — от 3 до 6 мес., у 2 (2,2%) отмечена вторичная аменорея. У 13 (14,9%) женщин с андрогенной алопецией имело место бесплодие. В основной группе у 15 (17,2%) пациенток были выявлены сопутствующие заболевания, сопровождающиеся нарушением обмена стероидных гормонов: синдром поликистозных яичников — у 9 (10,3%), функциональная гиперпро-лактинемия — у 4 (4,6%), гипоталамо-гипофизарная дисфункция имела место у — 2 (2,2%); у 27 (31,0%) больных были установлены сопутствующие гинекологические заболевания: функциональные кисты яичников — у 6 (6,9%), эктопия шейки матки — у 5 (5,7%), миома матки — у 5 (5,7%), аденомиоз — у 2 (2,2%), хронический сальпингоофрит — у 2 (2,2%), гиперплазия эндометрия — у 1 (1,1%), фиброзно-кистозная мастопатия — у 6 (6,9%). При анализе анамнестических данных и результатов клинического осмотра у 41 (47,1%) пациентки была диагностирована только андрогенная алопеция, у 46 (52,9%) женщин это заболевание сочеталось с другими кожными проявлениями андрогени-зации. Сочетание андрогенной алопеции с себореей наблюдали у 42 (91,3%) больных, в том числе только андрогенная алопеция и себорея — у 8 (17,5%), проявления вульгарных акне — у 16 (34,8%), гирсу-тизм — у 14 (30,4%), акне в сочетании с гирсутиз-мом — у 4 (8,7%) женщин. Сочетание андрогенной алопеции с вульгарными акне наблюдали у 2 (4,3%) пациенток, с гирсутизмом — у 2 (4,3%). Средний показатель гирсутного числа, рассчитанный по модифицированной шкале Ферримана — Голлвея [13], в основной группе обследованных пациенток был существенно выше, чем в контрольной (10,6 ± 1,8 и 6,3 ± 1,1 соответственно; р < 0,001). Таким образом, анализ анамнестических данных и результатов клинического осмотра 87 больных с андрогенной алопецией основной группы позволил на основании сочетания нескольких косвенных признаков предположить нарушения секреции стероид 30 L № 3, 2013 ных гормонов у большинства пациенток. Наличие у 46 (52,9%) больных симптомокомплекса гиперандро-генных дермопатий, у 15 (17,2%) — нарушений менструального цикла обусловило необходимость проведения дополнительного обследования пациенток для оценки уровня циркулирующих стероидных гормонов. Результаты лабораторных исследований гормонов, представленные в табл. 1, свидетельствовали о достоверном повышении в крови уровня дигидротестостерона и показателя ИСА в крови, содержания тестостерона в слюне, а также снижении уровня ПССГ в крови у женщин с андрогенной алопецией по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе. Полученные нами результаты координируют с данными, представленными Е. Olsen о снижении уровня ПССГ у женщин с андрогенной алопецией [14], и данными M. Birch о повышении ИСА у женщин с андрогенной алопецией в сочетании с гирсутизмом [15]. В результате проведенных исследований установлено достоверное снижение среднего уровня эстра-диола в группе женщин с андрогенной алопецией по отношению к группе контроля (p < 0,05). Для косвенной оценки метаболизма половых стероидов осуществлялся расчет некоторых соотношений концентрации эстрогенов и андрогенов. У пациенток с андрогенной алопецией выявлено двукратное снижение величины отношения уровня эстрадиола к уровню тестостерона общего и свободного в сыворотке крови по сравнению с группой контроля (p < 0,05) (табл. 1). Полученные результаты указывают на нарушение эстроген-андрогенного баланса и могут косвенно свидетельствовать о снижении ароматазной активности у женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией. Концентрация свободного тестостерона в слюне была достоверно повышена у женщин, страдающих андрогенной алопецией, по сравнению с группой здоровых женщин (48,43 ± 23,74 и 29,04 ± 15,15 пг/мл соответственно; р < 0,001), тогда как показатели содержания тестостерона (общего и свободного) в сыворотке крови были менее информативными. Полученные нами результаты подтвердили данные ряда зарубежных исследований об успешном использовании слюны в качестве биологического материала для определения концентрации свободного тестостерона и информативности примененного метода исследования [7, 16, 17]. 1 Таблица 1 Содержание гормонов у женщин с андрогенной алопецией и в контрольной группе Показатель Основная группа n = 87 Контрольная группа n = 30 p ЛГ, мМЕ/мл 6,24 ± 3,27 4,68 ± 1,93 0,052 ФСГ, мМЕ/мл 6,60 ± 2,51 6,05 ± 1,93 0,467 ТТГ, мкМЕ/мл 1,53 ± 0,74 1,23 ± 0,80 0,063 Пролактин, нг/мл 11,59 ± 5,21 9,76 ± 4,96 0,096 Тестостерон свободный, пг/мл 1,05 ± 0,81 1,18 ± 0,68 0,055 Тестостерон общий, нмоль/л 38,2 ± 19,1 30,96 ± 15,17 0,063 Дигидротестостерон, пг/мл 345,75 ± 178,2 t 221,51 ± 126,06 < 0,001* Андростендион, пг/мл 2,90 ± 1,02 2,50 ± 0,85 0,057 ДГЭА-С, мкг/дл 197,58 ± 103,51 177,72 ± 84,62 0,346 17-гидроксипрогестерон, нг/мл 0,70 ± 0,24 0,62 ± 0,20 0,104 Эстрадиол, пг/мл 36,46 ± 16,26 X 63,77 ± 29,39 < 0,001* Кортизол, мкг/дл 12,26 ± 3,84 10,81 ± 4,98 0,181 Половой стероидсвязывающий глобулин, нмоль/мл 60,29 ± 37,68 72,13 ± 29,02 0,021* ИСА, % 5,61 ± 1,71 t 1,67 ± 1,01 < 0,001* Тестостерон в слюне, пг/мл 48,43 ± 23,74 t 29,04 ± 15,15 < 0,001* Эстрадиол / тестостерон общий 0,95 ± 0,45 X 2,06 ± 0,98 < 0,001* Эстрадиол / тестостерон свободный 30,45 ± 18,13 X 54,48 ± 13,42 < 0,001* Примечание. * Статистически значимые различия содержания гормонов в сыворотке крови и слюне у больных с андрогензависимой алопецией по сравнению со здоровыми женщинами контрольной группы (р < 0,05). Вестник дерматологии и венерологии Научные исследования л 31 1 Таблица 2 Характер и частота гормональных нарушений у женщин основной и контрольной групп Число выявленных случаев в группах абс, (%) Величина показателя Основная группа n = 87 Контрольная группа n = 30 p Лютеинизирующий гормон > 11,6 мМЕ/мл 3 (3,4) 0 (0) 1,000 Фолликулостимулирующий гормон > 11,3 мМЕ/мл 1 (1,1) 0 (0) 1,000 Тиреотропный гормон > 4 мкМЕ/мл 0 (0) 0 (0) 1,000 Пролактин > 25 нг/мл 4 (4,6) 0 (0) 0,571 Тестостерон свободный в сыворотке крови > 4,1 пг/мл 11 (12,6) 0 (0) 0,117 Тестостерон общий в сыворотке крови > 81 нг/дл 10 (11,5) 0 (0) 0,115 Дигидротестостерон > 368 пг/мл 39 (44,8) 3 (10) < 0,001* Андростендион > 3,3 пг/мл 26 (29,9) 3 (10) 0,030* 17-гидроксипрогестерон > 0,8 нг/мл 4 (4,6) 1 (3,3) 1,000 Половой стероидсвязывающий глобулин < 18 нмоль/мл 1 (1,1) 0 (0) 1,000 ИСА > 8% 10 (11,5) 1 (3,3) 0,285 Тестостерон в слюне > 50,4 пг/мл 17 (19,5) 5 (10,7) 1,000 Примечание. * Статистически значимые различия в частоте гормональных нарушений при определении уровня гормонов в сыворотке крови у больных женщин по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Учитывая отсутствие в полученных результатах достоверных различий по средним показателям содержания андрогенов в сыворотке крови, был проведен сравнительный анализ частоты выявления повышенного уровня андрогенов у женщин с андрогенной алопецией (табл. 2). У каждой третьей пациентки основной группы (29,9%) выявлено повышение уровня андростендиона в сыворотке крови, у каждой девятой (11,5—12,6%) — повышение уровня тестостерона. У 44,8% пациенток с андрогенной алопецией выявлен повышенный уровень дигидротестостерона, тогда как увеличение содержания тестостерона общего и свободного в сыворотке крови обнаружено только у 11,5 и 12,6% женщин. Полученные данные могут косвенно указывать на повышение активности 5-альфа-редуктазы, посредством которой происходит конверсия тестостерона в дигидротестостерон. Полученные данные позволяют рекомендовать проведение оценки обмена стероидных гормонов у женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией на основании определения концентраций: дигидротестостерона эстрадиола, ИСА в сыворотке крови и тестостерона в слюне. Наличие регулярного менструального цикла у подавляющего большинства пациенток (82,8%) с андрогенной алопецией и низкая выявляемость син дрома поликистозных яичников (10,3%) свидетельствуют о невысокой частоте клинических проявлений эндокринных нарушений у пациенток с облысением. В то же время у 44,8% пациенток с андрогенной алопецией лабораторными методами выявлен повышенный уровень дигидротестостерона, тогда как увеличение уровня общего и свободного тестостерона, являющегося его предшественником, в сыворотке крови обнаружено только у 11,5 и 12,6% соответственно. Из полученных данных следует, что в гене-зе заболевания играют роль нарушения метаболизма андрогенов в результате изменения ферментных систем, проявляющиеся повышением уровня более активных андрогенов, оказывающих влияние на волосяные фолликулы кожи волосистой части головы. Применение стероидных антиандрогенов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов, показано только женщинам с гиперандрогенной формой алопеции. Для каждой третьей пациентки, предъявляющей жалобы на выпадение волос, характерно повышение активных метаболитов андрогенов, что обосновывает целесообразность применения нестероидных антиандрогенов, блокирующих андрогенные рецепторы и ферментные системы и опосредующих периферическую конверсию менее активных андрогенов в более активные формы. 32 L № 3, 2013 Результаты исследования позволили установить скрининговый комплекс лабораторных исследований для обследования женщин с андрогенной алопецией: определение концентрации дигидротестостерона, эстрадиола и ИСА в сыворотке крови и тестостерона в слюне. Полученные данные подтвердили целесообразность дальнейшего изучения роли эстроген-андроген-ного баланса в генезе заболевания и свидетельствовали об информативности определения тестостерона в слюне. I

About the authors

A N Mareyeva

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: nastasya_66@mail.ru
Korolenko str. 3, bldg 6, Moscow, 107076, Russia

S V Rotanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Korolenko str. 3, bldg 6, Moscow, 107076, Russia

G Ye Chernukha

Federal State Budget Institution «Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology» Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Akademika Oparin street 4, Moscow, 117997, Russia

References

Supplementary files