Program for the evaluation of the quality of medical products for syphilis diagnostics

Full Text

Определяющую роль при обследовании населения с целью скрининга и диагностики сифилиса играют иммунологические методы исследования, основанные на выявлении в образцах сыворотки крови или цереброспинальной жидкости антител к антигенам возбудителя заболевания, T. pallidum. Диагностическая информативность иммунологических тестов зависит от качества используемых наборов реагентов и квалификации медицинского персонала клинико-диагностических лабораторий. В соответствии с действующим законодательством наборы реагентов, предназначенные для in vitro диагностики сифилиса, относятся к изделиям медицинского назначения, группе с повышенной степенью потенциального риска применения — класс 2б [1]. при оказании медицинских услуг населению клинико-диагностические лаборатории учреждений здравоохранения имеют право использовать диагностические наборы реагентов, разрешенные к применению в Российской федерации [2, 3]. Государственную контрольнонадзорную функцию регистрации изделий медицинского назначения для клинических лабораторных исследований в Российской федерации, которая допускает их к производству, продаже и применению на территории страны, осуществляет федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор). Действующим Административным регламентом Росздравнадзора по регистрации изделий медицинского назначения четко определены необходимые виды экспертиз, осуществляемых в рамках процедуры регистрации; предусмотрена возможность аннулирования ранее выданных разрешений. Срок действия выданного регистрационного удостоверения на изделия медицинского назначения не ограничен временньї ми рамками [2, 4]. Таким образом, однократно полученное регистрационное удостоверение дает предприятиям-производителям право на их бессрочный выпуск. В соответствии с условиями организации промышленного производства изделия медицинского назначения выпускаются отдельными сериями (партиями, лотами). Серия представляет собой «совокупность единиц однородной продукции, изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных технологических операций в заданный интервал времени» [5]. В течение всего периода промышленного производства предприятие осуществляет контроль качества всех выпускаемых серий изделия в лабораториях отдела биологического технического контроля предприятия. Свидетельством надлежащего качества изделия является аналитический паспорт на серию выпускаемой продукции, подписанный руководителем и скрепленный печатью отдела биологического технического контроля предприятия [6]. Однако несмотря на проведение выпускающего контроля, разные производственные серии изделий медицинского назначения могут существенно различаться по показателям диагностической эффективности. В связи с этим в большинстве развитых стран мира применяется практика дополнительного контроля качества изделий медицинского назначения в одной из существующих систем сертификации. по результатам этих исследований предприятию-изготовителю представляются сертификаты соответствия. Обеспечение такого независимого контроля является одним из важных стратегических направлений государственной политики. В США такой вид независимого контроля выполняет Агентство пищевых продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration, FDA) [7]. В странах Европы соответствие качества медицинских изделий установленным требованиям Директивы Европейского союза отмечается нанесением на товарную продукцию СЕ-марки; в особых случаях качество продукта (например, изделий медицинского назначения для диагностики ВИч-инфекции, гепатитов и некоторых других) должно быть дополнительно проконтролировано так называемым уполномоченным органом [8]. В Российской федерации в течение длительного периода функции государственного контроля над качеством изделий медицинского назначения для in vitro диагностики выполняли различные экспертные лаборатории под общим руководством Комитета медицинских иммунобиологических препаратов при фГУН «ГИСК им. Л.А. Тарасевича» Роспотребнадзора [9]. С утверждением административных регламентов и положения о Росздравнадзоре текущий контроль над качеством производственных серий изделий медицинского назначения был передан Росздравнадзору. Следует, однако, отметить, что порядок практического проведения такого контроля и перечень учреждений, ответственных за его реализацию, до настоящего времени окончательно не определены [2, 4, 10]. Ввиду особой медико-социальной значимости ВИч-инфекции в Российской федерации была разработана специальная процедура проведения входного контроля для каждой партии наборов реагентов для скрининга населения на ВИч-инфекцию, централизованно закупаемых федеральными и региональными органами здравоохранения. функции экспертных лабораторий, осуществляющих оценку качества серий изделий медицинского назначения, выполняли лаборатории центров СпИД субъектов Российской федерации [11, 12], которые использовали для контроля специальные панели аттестованных контрольных материалов. Для инфекций, передаваемых половым путем (Иппп), в том числе сифилиса, которые, так же как и ВИч-инфекция, относятся к группе социально опасных и представляющих угрозу для окружающих заболеваний [13], такой системы контроля и необходимых панелей контрольных материалов разработано не было. практика осуществления входного контроля качества вновь приобретаемых серий изделий медицинского назначения в условиях отдельных клинико-диагностических лабораторий медицинских организаций является высоко 46 к № 1, 2013 затратным мероприятием и при небольшом количестве изделий медицинского назначения, подлежащих входному контролю, может быть недостаточно эффективна. В то же время неоднократно отмечавшееся в литературе низкое качество изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса, выпускаемых отечественными производителями [14—16], вызывало настоятельную необходимость в организации системы выборочного контроля производственных серий изделий медицинского назначения. Такой контроль должен был осуществляться на постоянной основе наиболее авторитетными государственными организациями, в том числе научно-исследовательскими учреждениями, являющимися общепризнанными научными или практическими центрами по профилю оказания специализированной медицинской помощи. Целью настоящего исследования явилось повышение качества изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса на основе использования разработанной в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России Программы добровольного контроля качества изделий медицинского назначения для диагностики ИППП, применяемых в Российской Федерации (далее — Программа). Материал и методы При разработке Программы были использованы: материалы законодательных актов Российской Федерации [17], нормативных и технических документов, утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации [2—6, 9—12, 18] или принятых за рубежом [7]. Разработанная Программа включала оценку соответствия контролируемых серий изделий медицинского назначения требованиям Технических условий на их выпуск, в том числе: ■ оценку состояния комплектации изделий медицинского назначения, содержания маркировки этикеток внешней и внутренней упаковки их компонентов, наличия и соответствия текста инструкции по применению утвержденным образцам; ■ визуальную оценку состава компонентов контролируемого изделия; ■ проведение лабораторных испытаний изделий медицинского назначения в соответствии с инструкцией по их применению и сопоставление полученных результатов с данными, приведенными в аналитическом паспорте на серию продукции; ■ оценку показателей клинической чувствительности, специфичности и воспроизводимости каждой серии контролируемых изделий путем проведения соответствующих иммунологических исследований с ранее аттестованными образцами сыворотки крови (не менее 90—95 образцов) и сравнения полученных данных с результатами аттестации; ■ оценку содержания антител к антигенам возбудителя сифилиса в контролируемых производственных сериях контрольных материалов для внутрилабораторного контроля с использованием диагностических наборов реагентов, разрешенных к применению в Российской Федерации, и сопоставление полученных качественных и полуколичественных характеристик с данными их аттестации, представленными производителями в соответствующем аналитическом паспорте. При проведении исследований в рамках разработанной Программы применяли регламентированные приказом Минздрава № 87 от 21 марта 2001 г. [19] методы иммунологических исследований для диагностики сифилиса (реакцию микропреципитации — РМП, быстрый плазмареагиновый тест — RPR, реакции связывания комплемента — РСК, пассивной гемагглюти-нации — РПГА, иммунофлюоресценции — РИФ, имму-ноферментный анализ — ИФА и его модифицированный вариант — линейный иммуноблоттинг) и наборы реагентов, разрешенные к медицинскому применению на территории Российской Федерации. За период 2003—2011 гг. был осуществлен контроль качества 333 серий изделий медицинского назначения (наборы реагентов и контрольных материалов для серологической диагностики сифилиса), предоставленных их производителями. Отбор комплектов изделий медицинского назначения для проведения внешнего контроля осуществлялся сотрудниками отделов технологического контроля производственного предприятия методом случайной выборки; количество и периодичность контроля определялись производителями продукта. При оценке клинической информативности контролируемых наборов реагентов использовали панели сыворотки крови больных сифилисом и здоровых доноров крови, содержавшие и не содержавшие антитела к антигенам возбудителя T. pallidum, предварительно аттестованные не менее чем в двух регламентированных иммунологических тестах для диагностики сифилиса с различным принципом детекции антител. При этом один из применявшихся для аттестации тестов и использованные наборы реагентов должны были соответствовать или быть наиболее близкими аналогами метода, используемого в контролируемых сериях изделий медицинского назначения. Выбор наборов реагентов для аттестации панелей сыворотки крови осуществляли из числа разрешенных к применению в Российской Федерации по согласованию с производителями контролируемых медицинских изделий. Информативность контролируемых изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса оценивали путем определения показателей клинической специфичности, чувствительности и воспроизводимости результатов исследований. Клиническую чувствительность вычисляли как процент положительных результатов, установленных при исследовании аттестованной панели сывороток крови, полученных от больных сифилисом и содержавших антитрепонемные антитела. Клиническую специфичность определяли как процент отрицательных результатов, наблюдавшихся при ■ Вестник дерматологии и венерологии В помощь практическому врачу л 47 исследовании аттестованной панели сывороток крови, полученных от здоровых доноров крови и не содержавших антитрепонемные антитела. Воспроизводимость исследований оценивали по показателю совпадения результатов трех повторных исследований двух произвольно взятых аттестованных образцов сывороточной панели, содержавших и/или не содержавших антитрепонемные антитела. Критерием качества производственных серий изделий медицинского назначения являлось соответствие результатов их исследования данным, приведенным в аналитических паспортах, спецификациям Технических условий, а также показателям клинической эффективности их применения. В соответствии с требованиями методических указаний «постановка отборочных и диагностических тестов на сифилис» показатели диагностической эффективности применения наборов реагентов для серологических исследований при сифилисе не могли быть ниже 95% [19]. Удовлетворительное качество исследований, проведенных с использованием контролируемого набора реагентов, по показателю воспроизводимость оценивалась при полном (100%) совпадении результатов трех повторных исследований. Результаты и обсуждение На основании изучения требований Закона «О техническом регулировании» [17], действующего отраслевого стандарта в области клинической лабораторной диагностики [18], нормативных документов Комитета медицинских иммунобиологических препаратов, программ и протоколов проведения сравнительных испытаний изделий медицинского назначения для клинико-диагностических исследований, Технических условий и регламентов производства, инструкций по применению и аналитических паспортов на производственные серии изделий медицинского назначения для диагностики Иппп в ГНЦДК в 2006 г. была разработана программа добровольного контроля качества изделий медицинского назначения, применяемых для диагностики Иппп в Российской федерации. Разработка Программы при разработке методологии, структуры и текста программы был использован опыт практической работы сотрудников отдела лабораторной диагностики Иппп и болезней кожи ГНЦДК: ш по разработке, согласованию и экспертизе научной технической документации, необходимой для производства изделий медицинского назначения; ш по проведению клинических лабораторных, приемочных технических и медицинских испытаний, проводившихся в рамках государственной регистрации изделий медицинского назначения для диагностики Иппп, в том числе сифилиса; ш по практическому проведению выборочного контроля качества изделий медицинского назначения, регулярно и в течение длительного времени осуществлявшегося в ГНЦДК как в испытательной лабораторной базе Комитета медицинских иммунобиологических препаратов. программа включала разделы: введение, общие положения программы, права, обязанности и порядок взаимодействия учреждений — участников контрольных мероприятий, перечень изделий медицинского назначения, подлежащих контролю, методология оценки качества, типовой протокол (программа) проведения лабораторных и клинических испытаний, требования к применяемым контрольным материалам, условия предоставления информации о результатах контроля, требования к организации испытательной лаборатории, ее персоналу и документообороту. Целью создания и реализации программы было повышение качества лабораторных исследований для диагностики Иппп, в том числе сифилиса, на основе использования в клинико-диагностических и бактериологических лабораториях учреждений здравоохранения наиболее эффективных и качественных изделий медицинского назначения. Цель выполнения программы являлась особенно актуальной в период напряженной эпидемиологической ситуации, связанной с широким распространением сифилиса среди населения Российской федерации в конце ХХ — начале XXI века [20]. программа решала следующие задачи: ш оценка внешней независимой лабораторией соответствия качества производственных серий наборов реагентов требованиям Технических условий производства; ш регулярный контроль качества производственных серий изделий медицинского назначения по показателям клинической чувствительности и специфичности, а также воспроизводимости результатов исследований с применением аттестованных панелей контрольных материалов; ш организация и проведение сравнительных испытаний клинической эффективности качества изделий медицинского назначения для диагностики Иппп, выпускаемых различными отечественными и зарубежными производителями; ш выявление нарушений производства и качества изделий медицинского назначения; ш оперативное предоставление предприятиям-произ-водителям заключений о результатах сравнительных испытаний для принятия мер по совершенствованию выпускаемых изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса; ш регулярное предоставление в клинико-диагностические лаборатории учреждений практического здравоохранения информации о результатах проведения контроля. Текст программы и информационные письма с приглашением принять участие в мероприятиях разработанной программы были направлены отечественным произ 48 к № 1, 2013 водителям изделий медицинского назначения для диагностики ИППП, в том числе сифилитической инфекции [21]. В число отечественных производителей изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса, принявших участие в мероприятиях Программы, вошли следующие организации (в алфавитном порядке): ООО «АмерКард», Москва (I); ЗАО БТК «Биосервис», Боровск Калужской области (II); ООО ПК «Биоген», Москва (III); ЗАО «Вектор-Бест», пос. Кольцово Новосибирской области (IV); ООО «НПО «Диагностические системы», Н. Новгород (V); ЗАО «ДРГ Техсистемс», Москва (VI); ЗАО «Медико-биологический союз», Новосибирск-117 (VII); ФГУП «НПО «Микроген», Москва (VIII); ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС», Москва (IX); ФГУП «Санкт-Петербургский НИИ вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов» ФМБА, Санкт-Петербург (X); ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора», Москва (XI); ЗАО «ЭКОлаб», Электрогорск Московской области (XII). Доля участия каждого из отечественных предпри-ятий-производителей изделий медицинского назначения для диагностики сифилитической инфекции в контрольных мероприятиях, осуществлявшихся в ГНЦДК в период 2003—2011 гг., представлена на рис. 1. Всего за указанный период для изучения свойств и оценки качества было проконтролировано 333 серии изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса. При этом наибольшее количество серий наборов реагентов для проведения контроля было предоставлено ЗАО «Вектор-Бест» — 82 (24,6%), ЗАО «ЭКОлаб» — 71 (21,3%), ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» — 45 (13,5%), ООО «НПО «Диагностические системы» — 31 (9,3%), ЗАО «Медико-биологический союз» — 22 (6,6%) и ФГУП «НПО «Микроген» — 22 (6,6%). Доля участия всех других производителей изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса составила 18,0% (60 серий наборов реагентов). Количество производственных серий изделий медицинского назначения для диагностики сифилитической инфекции, проконтролированных в ГНЦДК в период 2003—2006 гг., до начала реализации разработанной в ГНЦДК Программы представлено на рис. 2. Отмечено, что в 2003 г. был осуществлен контроль 13, в 2004 г. — 19, в 2005 г. — 40 и в 2006 г. — 45 производственных серий изделий медицинского назначения. В рамках контрольных мероприятий по Программе в ГНЦДК в 2007 г. был проведен контроль 30, в 2008 г. — 42, в 2009 г. — 49, в 2010 г. — 60, а в 2011 г. — 35 производственных серий изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса. Для проведения контроля предприятиями-изготовителями были представлены наборы реагентов для ИФА (предприятия I—VII, XII), РПГА (предприятия IV, V, IX, XII), РМП в классическом и модифицированном вариантах (предприятия V, VIII—X, XII), РИФ (предприятие IV), иммуноблоттинга (предприятия II, XII). Кроме того, были представлены антигены Ш НПО «Диагностические _ п системы» • ДРУгие # ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» |Рис. 1. Долевое участие предприятий-производи-телей в мероприятиях по контролю качества изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса, осуществлявшихся в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России в период 2003—2011 гг. трепонемный ультраозвученный и кардиолипиновый для РСК (предприятие IX) и контрольные сыворотки крови для серодиагностики сифилиса, приготовленные из крови лабораторных животных (предприятие VIII) и человека (предприятия IV, V, XII). Как следует из представленной диаграммы, регулярное осуществление контроля качества изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса, его эффективность и ориентация конечного потребителя на рекомендации, выдаваемые ГНЦДК по результатам контроля, обеспечили активное участие отечественных производителей в контрольных мероприятиях и увеличение количества контролируемых ими производственных серий наборов реагентов: с 13 наборов в 2003 г. до 60 в 2010 г. (рост в 4,6 раза). Однако в период 2007—2008 гг. наблюдалось снижение общего количества контролируемых производственных серий изделий медицинского назначения. Данное обстоятельство обусловлено в первую очередь резким снижением объемов выпуска изделий медицинского назначения для постановки РСК для диагностики сифилиса — морально устаревшей реакции, не подлежащей внешнему контролю качества. Проведенные в рамках разработанной Программы добровольного контроля качества мероприятия показали, что в 2007 г. в 2 случаях и в 2009 г. в 1 случае были установлены изменения условий производственного вы ■ Вестник дерматологии и венерологии В помощь практическому врачу л 49 пуска и текста инструкций по применению изделий медицинского назначения для иммунологических исследований на сифилис, не согласованные и не утвержденные надлежащим образом в Росздравнадзоре. Кроме этого, в ходе выборочного контроля были установлены 3 случая нарушения производителями технологии производства, касавшиеся условий фасовки и нанесения маркировки на индивидуальную и внешнюю упаковку. по параметрам клинической эффективности изделия медицинского назначения для серодиагностики сифилиса (для РМп, RPR, РпГА, РИф и ИфА), прошедшие контроль в испытательной лаборатории ГНЦДК в 2004—2011 гг., соответствовали спецификациям соответствующих Технических условий, а также данным, которые были указаны в их аналитических паспортах. Однако в 2007 г. с одной серией набора реагентов для ИфА^ «РекомбиБест антипаллидум-стрип» (D-1852) производства ЗАО «Вектор-Бест (пос. Кольцово Новосибирской обл.) и в 2008 г. с одной серией набора реагентов для РпГА «ДС-РпГА-Анти-ЛЮИС» производства ООО НпО «Диагностические системы» (Нижний Новгород) были установлены более низкие показатели клинической чувствительности в сравнении с показателями согласно Техническим условиям. Экспертные заключения по результатам проведенного ГНЦДК выборочного контроля качества серий изделий медицинского назначения выдавались пред-приятиям-производителям. по результатам контроля устранялись нарушения технологии выпуска продукции, усиливался контроль над качеством компонентов изделий медицинского назначения со стороны отделов биологического технологического контроля, а необходимые изменения в нормативной документации в соответствии с действующим порядком регистрировались в Росздравнадзоре. Следует отметить, что за весь период действия программы добровольного контроля качества зарубежные фирмы или дистрибьюторы их продукции в Российской федерации изделий медицинского на значения для оценки их качества в испытательной лаборатории ГНЦДК не предоставляли. Рекламаций на качество проконтролированных в ГНЦДК изделий медицинского назначения для иммунологических исследований при диагностике сифилиса в федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздрав-надзор) в период 2003—2011 гг. не поступало. Информация о результатах контроля изделий медицинского назначения в ГНЦДК регулярно доводилась до сведения руководителей специализированных медицинских организаций дерматовенерологического профиля субъектов Российской федерации путем направления в эти учреждения информационных писем, а также опубликования их на сайте ГНЦДК (www.cnikvi.ru). Выводы 1. Для централизованного регулярного проведения контроля качества изделий медицинского назначения для диагностики Иппп, в том числе сифилиса, выпускаемых отечественными производителями, в фГБУ «ГНЦДК» Минздрава России в 2006 г. была разработана и внедрена программа добровольного контроля качества изделий медицинского назначения, применяемых для диагностики Иппп в Российской федерации. 2. Мониторинг качества изделий медицинского назначения для диагностики сифилиса, осуществлявшийся в фГБУ «ГНЦДК» Минздрава России с использованием разработанной программы в период 2003—2011 гг., позволил: ш своевременно выявлять нарушения технологии производства и качества отдельных изделий медицинского назначения, ш повысить качество изделий медицинского назначения, применяемых для иммунологических исследований при диагностике сифилиса, и качество иммунологических исследований для диагностики сифилиса в медицинских организациях, применяющих соответствующие изделия медицинского назначения

About the authors

A A Kubanov

State Research Center of Dermatovenerology аnd Cosmetology Ministry of Health Care of the Russian Federation

S V Rotanov

State Research Center of Dermatovenerology аnd Cosmetology Ministry of Health Care of the Russian Federation

Email: rotanov@cnikvi.ru

N V Frigo

State Research Center of Dermatovenerology аnd Cosmetology Ministry of Health Care of the Russian Federation

References

Supplementary files