Zinc, its biological role and use in dermatology

Full Text

Цинк — элемент побочной подгруппы второй группы, четвертого периода периодической системы химических элементов Д. И. Менделеева, с атомным номером 30. Он относится к категории тяжелых металлов, его название в дословном переводе с латыни (zincum) означает «белый налет» [1] (рис. 1). В природе цинк существует в единственной стабильной форме иона Zn2+. Впервые данный металл в контексте его роли в биологических системах был описан в XIX веке J. Raulin, который выделил его как важнейший компонент для плесневого гриба Aspergillus niger [2]. Накопленный на сегодня массив данных позволяет констатировать, что цинк является важным элементом для функционирования широкого спектра физиологических функций живых организмов. Его среднее совокупное содержание в тканях организма человека составляет около 2—3 г, преимущественно в связанном с белками виде [4]. По приблизительной оценке, около 10% генов всего человеческого генома кодирует белки, способные связывать цинк [5]. На данный момент известно свыше 300 металло-энзимов [4, 6] и 2000 факторов транскрипции [7], которым для функционирования требуется цинк. Как пример одних из наиболее изученных цинксодержащих металлоэнзимов можно привести широко распространенные в живых организмах ферменты карбоангидразу и карбоксипептидазу. Карбоангидра-за — металлофермент с молекулярной массой 30 000, содержащий один ион Zn2+ на молекулу. Он широко распространен в растениях, животных и бактериях, а его физиологическая роль заключается в быстрой гидратации метаболической cO2, образующейся в тканях, дегидратации H2CO3 в легких, а также переносе и накоплении H+ и HCO- в органах секреции. Карбокси-пептидаза (молекулярная масса 34 300) представляет собой фермент, содержащий 307 аминокислот в единственной полипептидной цепи, которая прочно связывает один ион Zn2+. Этот фермент поджелудочной железы млекопитающих катализирует гидролиз по-липептидной связи на карбоксильном конце белковой цепи [3]. Исключительную роль в физиологии кожи человека играют цинксодержащие матриксные металлопротеиназы (ММР) — ферменты коллагеназа (MMP-1), эластаза (MMP-12), желатиназа (MMP-2) и другие, способные гидролизировать практически все белки внеклеточного матрикса и обусловливающие структурную организацию и регенерацию дермы и эпидермиса [11]. На сегодня открыто 25 структурно схожих MMP человека [25, 26], объединенных следующими общими чертами: ш N-концевой гидрофобный домен (сигнальный пептид); ш пропептидный домен; ш каталитический цинксвязывающий домен [26]. Цинковый слиток — образец массой 30 г, Рис. 1. 3 см в диаметре. Изображение размещено в публичном доступе на сайте: http://images-of-elements.com Каталитический домен имеет клефт, содержащий один прочно связанный каталитический ион Zn2+, за счет которого происходит связывание с субстратом до расщепления, и один дополнительный структурный ион Zn2+ [26—28]. К цинксодержащим биокомплексам относятся также фруктозо-1,6-дифосфатаза, β-лактамаза, геморрагический токсин из яда гремучей змеи и др. [3]. Цинк имеет большое значение для транскрипции генов — от него зависит функционирование одной из важнейших групп ДНК-связывающих белков, известных как «цинковые пальцы»; домен этих белков стабилизируется ионом цинка, связанным с цистеиновой и гистидиновой парами (Cys2His2) [8]. Кроме того, цинк участвует в реакции деацетилирования гистонов — данная реакция позволяет изменять конформацию хроматина и, таким образом, играет важную роль в регуляции экспрессии генов [9]. В целом в геноме человека так много генов, кодирующих связанные с цинком белки (более 3% всего генома), что в научной среде даже родилась концепция «гальванизации биологии» [10]. Данные по ключевым биологическим молекулам, содержащим цинк, обобщены в табл.1. Цинк играет исключительно важную роль для иммунного гомеостаза человека. Он дает разноплановый клеточно-специфический эффект в отношении широкого спектра клеток-эффекторов иммунной системы, участвующих, в числе прочего, в патогенезе кожных болезней и воспаления: тучных клеток [13—15], тромбоцитов [16], макрофагов [17—20], нейтрофилов [21, 22], естественных киллеров (NK-клеток) [23, 24] и лим- 102^ № 6, 2013 Ключевые цинксодержащие биологические молекулы, классифицированные в зависимости от типа. (Адаптировано на основании [12]) Функциональный класс Фермент Химическая роль цинка Физиологическая роль молекулы Роль для кожи человека Каталитические Алкоголь-дегидрогеназа Катализ окисления спиртов до альдегидов Печеночный метаболизм Карбоксипептидаза Катализ гидролиза белков Переваривание белков Термолизин Катализ гидролиза белков Матриксные металлопротеиназы Катализ гидролиза белков матрикса Формирование внеклеточного матрикса Да β-Лактамаза Катализ гидролиза β-лактамного кольца (например, пенициллин) Карбоангидраза Катализ гидратации CO2 Физиология транспорта CO2 и буферных систем Кокаталитические Нуклеаза P1 Катализ образования 5’ однонитевых нуклеотидов из РНК и ДНК Супероксид-дисмутаза (СОД) Катализ дисмутации супероксид-аниона до O2 и H2O2 Элиминация опасного супероксид-аниона Да Фосфотриэстеразы Щелочная фосфатаза Катализ гидролиза фосфатных моноэфиров Да Аминопептидаза лейцина Катализ гидролиза N-концевых пептидных остатков лейцина Фосфолипаза C Расщепление связи между концевой группой и липидной группой фосфолипидов Структурные Металлотионеин Связывание с цинком Хранение цинка Да Класс «цинковых пальцев» Придание конформации, Метаболизм нуклеиновых кислот Да ДНК-полимеразы обеспечивающей связывание с нуклеотидами Репликация ДНК РНК-полимераза Транскрипция РНК α-Амилаза Аспартаттранскарбамоилаза фоцитов [29—32], а также цитокиновых мессендже- V. Jarrousse и соавт. [36], при помощи иммуногистохиров, опосредующих межклеточные взаимодействия мического исследования культур клеток человеческих [33, 34]. В некоторых случаях цинк сам может высту- кератиноцитов и образцов кожи человека, подвергавпать ингибитором клеточных функций, например в от- шихся после обработки экстрактом P. acnes трехчасоношении тучных клеток и тромбоцитов [13, 16], тогда вой инкубации с солями цинка (1 мкг/мл), было продекак в других ситуациях к угнетению иммунного отве- монстрировано достоверное уменьшение экспрессии та приводит дефицит цинка (например, нейтрофилы, TLR-2 рецепторов, отсутствовавшее в контрольной NK-клетки и лимфоциты) [34, 35]. В частности, было группе. по-видимому, данный эффект является одним продемонстрировано, что концентрация цинка в плаз- из механизмов, обусловливающих противовоспалиме оказывает регулирующее влияние на активность тельное действие цинка. Другой механизм противогормонов тимуса (в частности, тимулина), от которых воспалительного действия связан с ингибированием зависит скорость пролиферации и дифференцировки индуцибельной NO-синтазы кератиноцитов (iNOS) — предшественников Т-лимфоцитов [29]. фермента, ответственного за продукцию кератино- Цинк также обладает противовоспалительны- цитами оксида азота (NO). В частности, активность ми свойствами. Так, в исследовании, проведенном iNOS повышена при акне, что приводит к выработке Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 103 больших количеств NO. Последний, в свою очередь, взаимодействует с супероксид-анионом (O2-), что приводит к образованию пероксинитрита (ONOO-) — ци-тотоксического агента, вызывающего повреждение тканей и воспаление [37]. J. Yamaoka и соавт. было продемонстрировано, что ионы цинка in vitro ингибируют стимулированную фактором некроза опухоли-α (ФНО = 2) и интерфероном-γ экспрессию iNOS кера-тиноцитами [38], что детерминирует противовоспалительный эффект. Помимо ингибирования экспрессии iNOS, возможна также супрессия активности данного фермента под влиянием цинка, опосредованная каль-модулином, что было продемонстрировано в исследовании G. Abou-Mohamed и соавт. [39]. Еще один механизм, за счет которого достигается противовоспалительный эффект цинка, — это продемонстрированное в исследовании A. Guéniche и соавт. [40] угнетение экспрессии молекул межклеточной адгезии и ФНО-α кератиноцитами, стимулированными интерфероном или никелем. Наконец, описанная выше способность цинка подавлять дегрануляцию тучных клеток и базо-филов приводит к снижению концентрации выделяемых ими медиаторов воспаления, в частности гистамина. Вышеизложенное дает основания полагать, что противовоспалительные свойства цинка позволяют применять его как для профилактики, так и для лечения воспалительных дерматозов. Помимо изложенного науке хорошо известны и антиоксидантные свойства цинка [41, 42]. Так, было продемонстрировано, что цинк уменьшает вызванное УФ-облучением повреждение клеток и их генетического аппарата [43] и повышает устойчивость фибро-бластов кожи к окислительному повреждению [44]. В определенной мере этот эффект обусловлен действием содержащих цинк ферментов и белков, которые участвуют в элиминации активных кислородных радикалов, в частности супероксиддисмутазы (СОД) [45] и металлотионеина [46], однако антиоксидантный потенциал цинка этим не ограничивается. Высказано предположение, что цинк может замещать собой металлы, активно участвующие в реакциях образования свободных радикалов (железо, медь), но сам при этом не участвует в REDOX-реакциях [41, 42]. Данная гипотеза подтверждается наблюдением, что активность СОД в тех системах, в отношении которых продемонстрировано протективное действие цинка, недостаточна для достижения подобного уровня защиты от свободных радикалов. Цинк обладает доказанным эпителизирующим свойством и принимает важное участие в процессе заживления ран [26]. этот эффект опосредован несколькими механизмами. Прежде всего для нормального процесса заживления необходимы цинксодержащие ферменты — MMP и щелочная фосфатаза. Активность MMP значительно повышена при раневом процессе [47], эти ферменты обеспечивают очистку раны от тканевого детрита, модулируют процессы миграции клеток и реконституцию внеклеточного матрикса [48]. Показано, что искусственное ингибирование активности MMP приводит к значительному увеличению времени, необходимого для заживления раны [54]. Другой цинксодержащий фермент, щелочная фосфатаза, является маркером ранних стадий ангиогенеза, характерных для посттравматического воспаления и пролиферации соединительной ткани [49]. Щелочная фосфатаза дефосфорилирует АМФ с образованием аденозина, который, в свою очередь, обладает выраженными противовоспалительными свойствами и важен для прерывания воспалительной фазы раневого процесса [77]. Цинк также модулирует процессы кера-тинизации и миграции кератиноцитов за счет влияния на экспрессию интегринов α2β1, α3β1, α6β4 и ανβ5 [50]. Так, продемонстрировано, что цинк индуцирует экспрессию α2, α3, αν и α6 субъединиц интегринов, влияющих на подвижность кератиноцитов в фазу заживления [50]. В течение 24 ч. после травмы содержание цинка в краях раны возрастает на 15—20%, достигая в период максимальной интенсивности формирования грануляционной ткани и пролиферации эпидермиса 30% [51, 52]. Наблюдающееся в поздние стадии заживления (10—21 день) снижение содержания цинка отражает уменьшение митотической активности и созревание рубцовой ткани [52, 53]. Наконец, цинк обладает умеренными антибактериальными свойствами [26]. Хотя данный элемент является микронутриентом, необходимым для роста прокариот, в повышенной концентрации он ингибирует рост ряда бактерий, причем грамположительные микроорганизмы более чувствительны к ингибирующему действию цинка, чем грамотрицательные [55]. Данные о чувствительности различных микроорганизмов к цинку приводятся в табл. 2. Схожие данные по чувствительности получены при изучении изолятов бактерий, выделенных с поверхности ожоговых ран [56]. Чувствительность Propionibacterium acnes к цинку выше, чем стафилококков, что обусловливается ингибированием необходимых для данного микроорганизма ферментов-липаз цинком [57, 58]. Гомеостаз цинка в организме человека и в коже Цинк широко представлен практически во всех тканях человеческого организма — в среднем в теле взрослого человека содержится 2—3 г цинка, преимущественно в связанном с белками состоянии [4]. Среди микроэлементов цинк занимает второе после железа место по своей массовой доле в организме человека [59]. Сбалансированный рацион питания обычно обеспечивает достаточное поступление цинка в организм — рекомендуемая дневная норма потребления данного микроэлемента для взрослого человека со 104^ № 6, 2013 Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ионов цинка для различных видов бактерий. (Адаптировано на основании [55]) Вид бактерий МИК Zn2+, моль/л Streptococcus групп A, C и G <0,5—2 Staphylococcus aureus, Streptococcus группы B 2—4 Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. 4—8 Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp. 8—32 ставляет 8—15 мг [60, 61]. Как правило, богат цинком рацион питания, включающий большое количество животного белка (особенно много цинка в говядине, печени, морепродуктах) [60, 62], тогда как вегетарианство может привести к недостаточному поступлению цинка с пищей [63]. Абсорбция цинка происходит преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки в течение 3 ч. после его приема вместе с едой [64, 65]. при этом величина абсорбции в значительной мере зависит от сопутствующего приема пищи [65] — так, если при приеме водного раствора цинка натощак абсорбция составляет 80%, то после приема пищи она снижается до 5—40% за счет содержащихся в зерновых, бобовых и прочих продуктах растительного происхождения хелатирующих агентов, которые связывают ионы цинка в нерастворимые комплексы [66]. Выведение цинка из организма происходит в основном за счет печеночного и в значительно меньшей мере (10—20%) — почечного клиренса; при этом потери цинка путем десквамации и перспирации в норме незначительны [65, 67]. На клеточном уровне 30—40% цинка связано с белками ядра клетки, 50% находится в цитоплазме, а оставшееся количество — в плазмалемме [68]. 20% внутриклеточного цинка связано с белками-перенос-чиками — металлотионеинами [69]. В коже человека содержится 6% цинка от его общего содержания в организме — по этому показателю кожа уступает только мышечным волокнам и костной ткани [64]. Концентрация цинка в эпидермисе (50—70 мкг на 1 г сухой массы) выше, чем в дерме (5—10 мкг на 1 г сухой массы), что, вероятно, отражает активность цинк-зависимых ДНК- и РНК-полимераз в клетках базального слоя эпидермиса с высоким митотическим индексом [70, 71]. Для процесса дифференцировки эпидермиса очень важен баланс концентрации цинка и кальция — наблюдается обратно пропорциональная зависимость, когда градиент цинка снижается от базального слоя к дистальным, а градиент кальция, напротив, нарастает, достигая максимальной концентрации в клетках зернистого слоя [72, 73]. В описанном процессе значимая роль отводится белкам, связывающим кальций, в частности кальмодулину. Так, M. Heng и соавт. [74] обнаружили взаимозависимость уровня кальмодули-на и цАМФ в эпидермоцитах, при этом авторами было продемонстрировано, что в присутствии повышенной концентрации цинка содержание кальмодулина значительно снижается. Кроме того, цинк дозозависимо модулирует активность кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II [75]. Высокая концентрация цинка в сенсорном эпителии носовых ходов и языка говорит не только о высокой митотической активности клеток этих зон, но и о важности цинка для восприятия вкуса и обоняния [76]. Препараты цинка Впервые о медицинском применении цинка (в форме каламина, встречающейся в природе смеси оксида или карбоната цинка с небольшим количеством оксида железа, которая обычно добавляется в масла или мазевые основы) упоминается более 3000 лет назад в древнеегипетском папирусе Эберса и аюрве-дических манускриптах древнеиндийской медицины [63, 78]. Высказывается предположение, что наблюдавшаяся эффективность каламина в терапии дерматозов, сопровождающихся зудом, может быть связана со способностью цинка подавлять дегрануляцию тучных клеток, снижая таким образом выделение гистамина [12, 79]. Сегодня цинк применяется в медицине системно — в виде препаратов цинка сульфата (например, Цинкте-рал, Цинкит и т. д.) и цинка глюконата для перораль-ного приема. Более широкое применение нашли наружные препараты цинка оксида, сульфата, ацетата, октоата и т. д. как в монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками (пример — лосьон Зинерит, содержащий эритромицин и цинка ацетат; более подробно этот препарат охарактеризован ниже, при обсуждении препаратов цинка в терапии акне). В составах наружных препаратов вот уже более двух веков широко используется цинка оксид. Данное вещество обладает противовоспалительным, подсушивающим, адсорбирующим, вяжущим и антисептическим свойствами; при этом в отличие от растворимых соединений цинка оксид практически не растворим в воде, в силу чего оказывает гораздо меньшее раздражающее действие [12, 80]. Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 105 Оксид цинка является важным компонентом десятков традиционных дерматологических прописей; в качестве примеров можно привести такую «классику» дерматологии, как применяющееся для лечения островоспалительных дерматозов цинковое масло и используемую для лечения пиодермий, инфицированных дерматозов, акне и т. д. пасту Лассара [81, 82]: Rp.: Acidi borici pulverati 1.0—2.0 Solve in glycerino q.s. et adde: Zinci oxydati 50.0—40.0—30.0—20.0 Olei Helianthi (Olei Persicorum) 50.0—60.0—70.0—80.0 M.D.S. Наружное («цинковое масло»). Перед употреблением взбалтывать. Rp.: Acidi salicylici 2.0 Zinci oxydati Amyli tritici ana 25.0 Vaselini flavi 48.0 M.f.pasta. D.S. Наружное (паста Лассара). Помимо этого, цинка оксид является действующим веществом и некоторых лекарственных препаратов для наружного применения заводского производства, например крема Деситин для лечения опрелостей. Также данное соединение является популярным неорганическим ингредиентом солнцезащитных средств, так как обладает значительной способностью рассеивать и отражать УФ-лучи в диапазоне длин волн 290—400 нм [83]. Соединения цинка (чаще всего оксид) широко используются в фабричных покрытиях для ран (повязка Унны и иные материалы), например Calaband®, Gelocast®, Varolast®, Trionic® и т. д. [26]. Соли цинка обладают дезодорирующими свойствами — высказано предположение, что это может быть связано с тем, что неприятный запах в области крупных складок появляется вследствие взаимодействия бактерий с секретом апокриновых потовых желез, тогда как цинк оказывает ингибирующее действие на бактериальные экзоферменты [84, 85]. В качестве средства от перхоти применяется большое количество шампуней и иных косметических средств, содержащих пиритион цинка — соединение, известное с 30-х годов XX века благодаря своим антибактериальным и фунгицидным свойствам. эффективность этих средств при себорейном дерматите (в том числе перхоти) обусловлена воздействием пи-ритиона цинка на причинный агент — грибы Malasse-zia spp., а также противовоспалительными свойствами [98, 99]. N.B. В данном обзоре не рассматриваются препараты так называемого активированного пиритиона цинка: после того, как проведенная в США экспертиза выявила в составе средства Skin-Cap незаявленный производителем, испанской компанией Cheminova Internacional S.A., сильный глюкокортикостероидный гормон (клобетазола пропионат), Skin-Cap был запрещен к применению в США, Канаде, а затем ЕС и ряде других стран. Подробности этого изложены в источниках [100—103]. Так как при использовании данного средства для лечения псориаза сложно дифференцировать эффекты пиритиона цинка и глюкокортикостероида, его рассмотрение выходит за рамки данной публикации. Трансдермальная абсорбция соединений цинка при наружном применении в значительной мере зависит от сохранности эпидермального барьера, амфифиль-ности основы, концентрации и физико-химических свойств (растворимость, pH, молекулярная масса, коэффициент распределения) соединений цинка в составе наружных средств [86, 87]. В силу характерной для здоровой кожи кислой среды происходит высвобождение ионов Zn2+, которые легче абсорбируются и активно связываются с кератином эпидермиса, в силу чего низкие значения pH и повышенная гидратация способствуют чрескожной абсорбции цинка [88, 89]. При использовании кислых соединений цинка, например цинка хлорида с применением окклюзии, отмечалось усиление связывания цинка с кератином эпидермиса [80, 90]. В исследовании M. Agren (1990) [88] продемонстрировано, что при нанесении цинксодержащей окклюзионной адгезивной повязки на здоровую кожу предплечья человека цинк накапливался в роговом слое эпидермиса, а при длительной экспозиции проникал в более глубокие слои; повышенная концентрация цинка в интерстициальной жидкости и дерме отмечалась в течение 48 ч. В целом чрескожная абсорбция цинка находится на низком уровне — так, в исследованиях M. Agren (1991) [91] и A. Gamer и соавт. (2006) [92] ее не удалось продемонстрировать; в то же время абсорбция наблюдалась при использовании крема с оксидом цинка, наносимого на кожу предплечья здоровых добровольцев на 3 ч. [93]. Подтверждением возможности системной чрескожной абсорбции цинка служат эксперименты на крысах, у которых была искусственно индуцирована гипоцинкемия, — наружное применение соединений цинка давало клинический эффект и компенсировало это состояние [94, 95]. При повреждении кожного барьера системная абсорбция цинка значительно возрастает — при использовании пропитанного оксидом цинка раневого покрытия у пациентов с обширными ожогами (5—20% площади поверхности тела) концентрация цинка в крови возрастала [94, 96]. Клинически чрескожная абсорбция цинка представляется не имеющей значения — она не приводит к системным побочным эффектам, в то же время наружное использование препаратов цинка для коррекции цинкдефицитных состояний является нерациональным, поскольку системные препараты дают значительно более выраженный и быстрый эффект. 106^ № 6, 2013 при приеме внутрь в сверхвысоких дозах цинк может быть токсичен (LD = 27 г цинка в день), однако прием такой дозы представляется маловероятным, поскольку уже в дозе 225—400 мг цинк вызывает рвоту [105]. К немедленным симптомам, наблюдаемым после приема токсической дозы цинка, относятся боль в животе, тошнота и рвота; кроме того, проявлениями могут быть головокружение, анемия и летаргия [4]. при длительном приеме цинка в сверхтерапевтиче-ских дозах может наблюдаться недостаточность меди, обусловленная тем, что в энтероцитах имеет место конкурентная абсорбция цинка и меди, опосредованная металлотионеинами [106]. Применение препаратов цинка для лечения различных кожных заболеваний На данный момент продемонстрирована эффективность системных и местных препаратов цинка при лечении ряда кожных заболеваний, которые будут более подробно рассмотрены ниже. Информация по применению препаратов цинка в лечении указанных форм кожной патологии систематизирована в табл. 3. Системная недостаточность цинка Впервые клинические проявления системной недостаточности цинка были описаны A. Prasad и соавт. в 1961 г. [104] — авторы описали ряд клинических случаев в Иране и Египте. Истинное цинкдефицитное состояние чаще всего бывает связано с алиментарными факторами (растительная диета на фоне общего недоедания), а также отмечается у пациентов, находящихся на полностью парентеральном питании, больных серповидно-клеточной анемией, синдромом мальабсорбции, хро ническим алкоголизмом, хроническими заболеваниями печени, болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом и имеющих кишечную фистулу [63, 107, 108]. Клинически недостаточность цинка проявляется гипого-надизмом у мужчин, извращениями вкуса, нарушением сумеречного зрения, анергией, задержкой роста у детей, депрессией, анорексией, диареей [4, 26, 109]. эти явления сопровождаются кожными симптомами: сухость кожи, экзематозный дерматит, алопеция, язвы ротовой полости и замедленное заживление ран [4, 26, 110]. Все указанные симптомы полностью разрешаются при назначении препаратов цинка внутрь (включая восстановление роста у детей при своевременно начатом лечении). Еще одна категория пациентов, у которых часто наблюдается умеренная недостаточность цинка, — это лица пожилого возраста; очевидно, что в последние десятилетия в развитых странах есть тенденция к увеличению доли этой категории граждан в общей популяции. Дополнительный прием цинка внутрь может привести к существенному снижению заболеваемости инфекционными болезнями у этих пациентов [4]. Энтеропатический акродерматит энтеропатический акродерматит, известный также как синдром Danbolt — Closs, — генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, впервые описанное N. Danbolt и K. Closs в 1942 г. [111]. В 1973 г. P. Barnes и E. Moynahan [112] обнаружили связь между данным заболеванием и тяжелым дефицитом цинка. Недавно были выявлены мутации гена SLC39A4, кодирующего транспортный белок — переносчик цинка (hZIP4), которые влекут за собой нарушение абсорбции цинка из желудочно-кишечного I табл а 3 Применение препаратов цинка для лечения заболеваний/патологических состояний кожи. Адаптиро-I иц вано на основании [97] (с дополнениями авторов) Заболевание/патологическое состояние Путь введения Механизм действия системно наружно Энтеропатический акродерматит +++ - Восполнение дефицита цинка Острая и хроническая недостаточность цинка +++ - Acne vulgaris ++ ++ Антимикробное, противовоспалительное, противосеборейное Пеленочный дерматит - ++ Антимикробное, противовоспалительное, подсушивающее, эпителизирующее Себорейный дерматит - ++ Ингибирование роста Malassezia spp., противосеборейное Андрогенетическая алопеция - + Неизвестно (предполагается ингибирование 5-а-редуктазы) Устойчивые к терапии вирусные бородавки ++ - Неизвестно Острый кожный лейшманиоз ++ ++ Хронические кожные язвы ++ + Эпителизирующее, противовоспалительное, антимикробное Примечание. +++ полное излечение; ++ значительный клинический эффект; + незначительный эффект или недостаточно данных; - без эффекта или не применяется. Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 107 тракта (ЖКТ) и приводят к манифестации энтеропати-ческого акродерматита [113]. Клинически заболевание проявляется пониженным содержанием цинка в сыворотке крови, расстройствами ЖКТ, сниженной устойчивостью к инфекциям, нарушением роста, гипогонадизмом, замедленным заживлением ран, алопецией, везикулобуллезным и псориа-зиформным дерматитом [114, 115] (рис. 2). Наиболее характерна симметричная локализация поражений на коже периоральной и аногенитальной области и конечностей. К гистологическим проявлениям энтеропатиче-ского акродерматита относятся дегенеративные изменения кератиноцитов, паракератоз, агрегация хроматина и увеличенное число митозов [116]. Лечение данного заболевания заключается в назначении пероральных препаратов цинка (в форме сульфата или окиси цинка), пациенты получают препараты цинка в течение всей жизни. В отсутствие системной терапии цинком прогноз неблагоприятный — обычно заболевание заканчивается летальным исходом [114, 115, 120]. Acne vulgaris И наружные, и системные препараты цинка нашли достаточно широкое применение в лечении угревой болезни. Эффект от его применения обусловлен несколькими механизмами: цинк оказывает антибактериальное действие в отношении ключевого участника патогенеза акне — Propionibacterium acnes, в частности, за счет ингибирования ферментов-липаз данного микроорганизма [57, 58]; цинк дает противовоспалительный эффект, механизмы которого подробно изложены выше, в разделе 1; наконец, цинк уменьшает продукцию кожного сала. Ряд авторов [117, 118] связывают последний эффект с продемонстрированным ингибирующим действием цинка на 5α-редуктазу — ключевой фермент для метаболизма андрогенов, конвертирующий тестостерон в его активный метаболит дигидротестостерон. Данный метаболит оказывает мощное стимулирующее действие в отношении функции сальных желез кожи человека. Впервые взаимосвязь acne vulgaris и дефицита цинка была продемонстрирована G. Michaelsson и J. Fitzherbert [119, 120], которые отметили улучшение течения угревой болезни при назначении перораль-ных препаратов цинка пациентам, у которых содержание цинка в сыворотке крови было сниженным. После этих наблюдений было проведено несколько рандомизированных двойных слепых исследований, которые продемонстрировали, что системная терапия сульфатом цинка дает хороший клинический эффект при тяжелых формах угревой болезни [121—123] и менее эффективна при легких и среднетяжелых формах [124, 125]. Однако выяснилось, что прием сульфата цинка внутрь в высоких дозах часто сопровождается тошнотой, рвотой и диареей, в связи с чем лечение Энтеропатический акродерматит у ребенка. Рис. 2. Фотография является собственностью Zein Suliman, Судан; размещено в публичном доступе на сайте: https://www.dermquest.com плохо переносится пациентами, что влечет низкую приверженность лечению [125, 126]. В связи с этим в 1980-х годах был разработан препарат для перораль-ного применения на основе другой соли цинка— цинка глюконата, который обладал большей биодоступностью, лучшей растворимостью и более полной абсорбцией из ЖКТ, что давало возможность применять его в меньших, чем сульфат, дозах и избегать, таким образом, вышеописанных побочных эффектов [127]. Глюконат цинка также продемонстрировал эффективность при воспалительных формах акне [128]. Было проведено несколько клинических исследований, в рамках которых сравнивалась эффективность сульфата или глюконата цинка с антибиотиками группы циклинов (тетрациклин, миноциклин) (табл. 4). Результаты говорят, что соли цинка обладают либо сопоставимой, либо несколько уступающей по сравнению с данными антибиотиками эффективностью [129—132]. Можно констатировать, что системные препараты цинка являются средствами второй линии при непереносимости антибиотиков-циклинов, в период повышенной солнечной активности (в отличие от циклинов цинк не вызывает фототоксичности или фотосенсибилизации) [133], а также при беременности, когда прием циклинов противопоказан, так как цинк безопасен при использовании во время беременности [134]. Наиболее выраженный эффект системной терапии цинком наблюдается у пациентов со сниженным уровнем цинка в плазме крови, что позволяет рекомендовать оценку данного биохимического параметра пациентам с тяжелым течением угревой болезни. 108^ № 6, 2013 Сравнительные исследования эффективности системной терапии угревой болезни препаратами цинка и антибиотиками — циклинами [4] Источник литературы Терапия Длительность лечения Результаты G. Michaelsson и соавт., 1977 [129] Сульфат цинка 600 мг/сут. либо окситетрациклин 3 мес. Равная эффективность цинка сульфата и окситетрациклина J. Revuz и соавт., 1990 [130] Глюконат цинка 200 мг/сут. либо миноциклин 100 мг/сут. 3 мес. Равная эффективность цинка глюконата и миноциклина W. Cunlitte и соавт., 1979 [131] Комплекс сульфата/цитрата цинка 3 раза в день либо тетрациклин 250 мг 2 раза в день 3 мес. Тетрациклин превосходит цинковый комплекс B. Dreno и соавт., 2001 [132] Глюконат цинка 30 мг Zn2+ в сутки либо миноциклин 100 мг в сутки 3 мес. Миноциклин превосходит цинка глюконат Местное применение сульфата цинка для лечения акне оказалось неэффективным и при этом вызывало значительное раздражение кожи [135]. Еще один наружный препарат цинка — цинка гиа-луронат (Куриозин), изначально создавался как эпи-телизирующее средство для ускорения заживления ран [136], однако предпринимались попытки его применения при угревой болезни. Убедительных свидетельств эффективности данного препарата при акне не имеется. Значительно больший интерес представляет эри-тромицин-цинковый комплекс для наружного применения (препарат Зинерит). Данный препарат выпускается в форме раствора для наружного применения и содержит 4% эритромицина, 1,2% цинка ацетата, а также этанол как растворитель и диизопропиловый себакат в качестве агента, уменьшающего раздражение и сухость, которые потенциально могут быть вызваны спиртом [137]. Зинерит имеет удобный аппликатор, облегчающий его самостоятельное использование пациентами, отличается хорошими органолептическими свойствами (бесцветен, не имеет запаха), может наноситься под макияж, не требует защиты от инсоляции. В отношении данного препарата, с учетом тенденции к росту резистентности P. acnes к антибиотикам (данная проблема подробно рассмотрена в обзоре литературы [150]), принципиально важным представляется свойство цинка предотвращать развитие бактериальной резистентности к эритромицину, продемонстрированное в ряде исследований. Так, в исследовании B. Dreno и соавт., 2005 [138] установлено, что исходно резистентные к эритромицину штаммы P. acnes (МИК > 1024 мкг/мл) восстанавливали чувствительность к данному антибиотику при внесении в среду цинка глюконата в возрастающей концентрации (7,5, 15 и 30 мг/л), при этом при максимальной из указанных концентраций чувствительность к эритромицину полностью восстанавливалась. В исследовании R. Bojar и соавт. [57] также было продемон стрировано, что цинка ацетат in vitro ингибирует рост резистентных к эритромицину штаммов, хотя in vivo различий по способности предотвращать развитие бактериальной резистентности между 4% эритромицином и комбинацией 4% эритромицина и цинка ацетата продемонстрировать не удалось. Это, по мнению авторов, связано с тем, что в силу особенностей фармакокинетики концентрация эритромицина в сальноволосяном фолликуле значительно превышала МИК для P. acnes. В другом исследовании, проведенном K. Holland и соавт. [139], было показано, что при внесении в среду с колониями чувствительных (МИК эритромицина 60 нг/мл) и резистентных (МИК эритромицина >500 мкг/мл) к эритромицину штаммов P. acnes эритромицина в концентрации, превышающей МИК для чувствительных к данному антибиотику бактерий, рост чувствительных штаммов ингибировался, тогда как резистентные продолжали расти; при этом последующее внесение в среду цинка в концентрации 96 нг/мл замедляло рост резистентных к эритромицину штаммов, а в концентрации 300 мкг/мл — практически полностью его ингибировало (рис. 3). Еще одно преимущество комбинации эритромицина и цинка ацетата — пролонгирование местного действия эритромицина за счет его более длительного нахождения на поверхности кожи и уменьшение его системной абсорбции, что было продемонстрировано в исследовании [140]. Кроме того, продемонстрировано влияние терапии Зинеритом на продукцию кожного сала и его биохимический состав. Так, в двойном слепом исследовании J. Strauss и соавт. [141] было продемонстрировано, что при терапии данным препаратом через 4 нед. содержание свободных жирных кислот в кожном сале уменьшалось на 69% на фоне значительного повышения содержания триглицеридов, что отражает ингибирующее действие препарата на липазы, продуцируемые P. acnes. В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном C. Pierard-Franchimont и соавт. на группе здоровых добровольцев [142], было Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 109 показано, что на фоне терапии Зинеритом в течение 12 нед. продукция кожного сала снижается приблизительно на 20%. В ряде клинических исследований доказана высокая клиническая эффективность препарата зинерит. Так, в рандомизированном исследовании L. Schachner и соавт. [143], проведенном с участием 103 пациентов, продемонстрирована значительно большая эффективность Зинерита по сравнению с 1% гелем клинда-мицина фосфата. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании [144] показано превосходство Зинерита в сравнении с 2% лосьоном эритромицина. В простом слепом исследовании A. Chu и соавт. [145] (72 пациента) Зинерит уступил по эффективности гелю, содержащему 5% бензоил-пероксида (БПО) и 3% эритромицина. В рандомизированном простом слепом исследовании, проведенном A. Langner и соавт. [146] (148 пациентов), сравнивалась эффективность Зинерита и геля, содержащего 5% БПО и 1% клиндамицина фосфата (Duac). хотя при использовании геля клинический эффект развивался несколько раньше, итоговая эффективность не имела значимых различий. При сравнении с системной антибактериальной терапией Зинерит также продемонстрировал равную или превосходящую клиническую эффективность. Так, в двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном C. Feucht и соавт. [147] с вовлечением 149 пациентов, была показана равная эффективность Зинерита и системной терапии тетрациклином в суточной дозе 500 мг. В другом многоцентровом простом слепом исследовании, Табли а 5 Сравнительные исследования эффективности терапии акне комплексом 4% эритромицина и 1,2% ц цинка ацетата (Зинерит) с другими наружными и системными антибактериальными препаратами Источник литературы Терапия Длительность Результаты по завершении терапии Сравнение с наружными препаратами L. Schachner и соавт., 1990 [143] Зинерит либо 1% гель клиндамицина фосфата; n = 103 12 нед. Зинерит > гель клиндамицина L. Habbema и соавт., 1989 [144] Зинерит либо 2% лосьон эритромицина; n = 102 12 нед. Зинерит > лосьон эритромицина A. Chu и соавт., 1997 [145] Зинерит либо гель 5% БПО + 3% эритромицина; n = 72 10 нед. Зинерит < гель БПО + эритромицина A. Langner и соавт. 2007 [146] Зинерит либо гель 5% БПО + 1% клиндамицина фосфата; n = 148 12 нед. Зинерит = гель БПО + клиндамицина Сравнение с системными препаратами C. Feucht и соавт. 1980 [147] Зинерит либо тетрациклин 250 мг 2 раза в день; n = 149 10 нед. Зинерит = тетрациклин J. Stainforth и соавт. 1993 [148] Зинерит либо миноциклин 50 мг 2 раза в день; n = 105 12 нед. Зинерит > миноциклин Iog KOE/мл 10 Дни 0 2 4 — Эритромицин 6 8 10 = Эритромицин + цинк Рис. 3. Влияние добавления цинка в концентрации 300 мкг/мл на рост эритромицинрезистент-ных штаммов P. acnes в среде, содержащей 1000 мкг/мл эритромицина [139] 0 Примечание. > превосходящая эффективность; < уступающая эффективность; = равная эффективность. 110^ № 6, 2013 проведенном J. Stainforth и соавт. [148] с охватом 105 пациентов, была продемонстрирована более высокая эффективность Зинерита в сравнении с пероральной терапией миноциклином в суточной дозе 100 мг. Сравнительные исследования по Зинериту систематизированы в табл. 5. Указанные свойства препарата Зинерит в сочетании с удобством его применения привели к тому, что, по сведениям розничных аптечных продаж IMS, в последние годы данный препарат является одним из популярных противоугревых средств в Российской федерации [149]. Пеленочный дерматит при пеленочном дерматите широко используются кремы и мази, содержащие оксид цинка (ZnO). Хотя принято считать, что клинический эффект этих наружных средств обусловлен их барьерными свойствами, позволяющими предохранить кожу ребенка от контакта с мочой и калом (один из ключевых элементов патогенеза данного заболевания — разложение мочевины содержащимися в кале ферментами-уреазами с выделением аммиака, который нарушает эпидермальный барьер и раздражает кожу [151]), есть основания полагать, что ZnO обладает также специфической биологической активностью. В частности, было продемонстрировано, что новорожденные и дети грудного возраста, у которых снижено содержание цинка в волосах (что отражает недостаточное алиментарное потребление цинка), более подвержены пеленочному дерматиту [152]. Очевидно, что эффект наружного лечения пеленочного дерматита препаратами цинка может быть обусловлен иными, помимо барьерного, механизмами — противовоспалительным, антимикробным, заживляющим [12]. Клиническая эффективность наружного применения препарата цинка была, в частности, продемонстрирована в исследовании S. Baldwin и соавт. [153]. В то же время в исследовании A. Arad и соавт. [154], в рамках которого в трех группах пациентов (n = 54) с пеленочным дерматитом сравнивалась эффективность 2% водного раствора эозина, цинковой пасты и топического глюкокортикостероида (клобетазона бутирата 0,05%), было продемонстрировано превосходство эозина по сравнению с цинковой пастой и стероидом. Себорейный дерматит Для лечения себорейного дерматита, в том числе его проявления — сухой себореи, традиционно применяются наружные средства, содержащие пирити-он цинка (в частности, шампуни). пиритион является ионофором, который предположительно облегчает локальную абсорбцию цинка. Изначально считалось, что эффект пиритиона цинка связан с ингибирующим действием в отношении пролиферации кератиноцитов [155], однако в последующих исследованиях in vivo это не удалось подтвердить [156]. В настоящее время считается, что действие пиритиона цинка при себорейном дерматите связано с прямым ингибирующим влиянием на жизнедеятельность грибов Malassezia spp., являющихся причинным агентом данного заболевания [98, 157]. Клиническая эффективность пиритиона цинка в лечении себорейного дерматита была продемонстрирована в ряде клинических исследований [98, 158]. В то же время в рамках многоцентрового рандомизированного сравнительного исследования клинической эффективности 2% шампуня кетоконазола и 1% шампуня пиритиона цинка при тяжелых формах себорейного дерматита шампунь с кетоконазолом показал лучшие результаты [159]. Кожный лейшманиоз (болезнь Боровского) Несколько независимых групп исследователей изучали эффективность перорального либо интраоча-гового инъекционного применения сульфата цинка при лечении кожного лейшманиоза [160—163]. прием сульфата цинка внутрь в дозе 10 мг/кг в день, разделенной на три приема, приводил к достаточно эффективной эрадикации лейшманий, при этом данный эффект сопровождался повышением содержания цинка в сыворотке крови [160]. при сравнении эффективности различных доз (2,5, 5 и 10 мг/кг в день) сульфата цинка отмечалась тенденция к большей эффективности дозы 10 мг/кг, однако различия не достигли порога статистической значимости [160]. Внутриочаговое применение сульфата цинка при кожном лейшмани-озе также оказалось эффективным. Так, в проведенном F. Iraji и соавт. [162] двойном слепом исследовании 35 пациентов получали интраочаговые инъекции меглумина антимониата и 31 — интраочаговые инъекции сульфата цинка. при применении сульфата цинка отмечался более высокий показатель излечения — 84% по сравнению с 60% при использовании меглу-мина антимониата. Данные различия были достоверны на 2-й и 4-й неделях лечения (p < 0,01), однако не достигали порога статистической значимости через 6 нед. (p > 0,05). В целом можно констатировать, что ин-траочаговое введение препаратов цинка эффективно при лечении кожного лейшманиоза, однако на сегодня нет убедительных доказательств его превосходства по сравнению с конвенциональной терапией (меглу-мина антимониат) [162, 163]. Устойчивые к терапии вирусные бородавки В рамках рандомизированного плацебо-контро-лируемого исследования F. Al-Gurairi и соавт. [164] применяли сульфат цинка перорально для лечения устойчивых к терапии вирусных бородавок и добились клинического излечения более чем в 80% случаев. В более позднем исследовании, проведенном A. Sadighha [165], лечение сульфатом цинка получили 13 пациентов, которые принимали препарат внутрь в Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 111 дозе 10 мг/кг в сутки (максимально — до 600 мг в сутки) в течение 1 или 2 мес. В первый месяц лечения показатель клинического ответа составил 54%, через 2 мес. — 76,9%. При этом наблюдалась корреляция эффективности терапии и содержания цинка в сыворотке крови: до начала лечения средняя концентрация цинка в сыворотке составила 53,3 ± 9,7 мкг/дл, тогда как через месяц лечения у тех пациентов, у которых наблюдался клинический ответ на лечение, данный показатель составил 181,5 ± 22,1 мкг/дл, а у тех, у кого лечение было неэффективным, — 69,8 ± 10,3 мкг/дл. через 2 мес. ответ на лечение был достигнут у части пациентов, у которых его не наблюдалось в первый месяц терапии, что сопровождалось повышением концентрации цинка в сыворотке до 201,3 ± 22,0 мкг/дл. Полученные результаты позволяют говорить о дозозависимом клиническом ответе при использовании цинка для лечения устойчивых к терапии вирусных бородавок. В другом исследовании K. Sharquie и со-авт. [166] назначали пациентам 10% раствор сульфата цинка 3 раза в день в течение 4 нед. и добились полного излечения более чем у 80% пациентов с плоскими бородавками (при этом рецидивов не отмечалось в течение 2—6 мес.); в то же время у пациентов с обычными бородавками лечение было эффективным лишь в 11% случаев. В схожем рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании [167], в котором приняли участие 44 пациента, сравнивалась эффективность 20% мази оксида цинка и мази, содержащей 15% салициловой и 15% молочной кислоты. Оба препарата применялись дважды в день до полного излечения, но не более 3 мес. В группе, которая получала лечение мазью с оксидом цинка, полное излечение было достигнуто в 50% случаев, эффект отсутствовал у 19% пациентов; аналогичные показатели в группе, которая получала лечение мазью с салициловой и молочной кислотами, составили 42 и 26% соответственно. Авторы описанных исследований высказывают предположение, что эффект от применения цинка при лечении вирусных бородавок связан с не до конца изученной модуляцией показателей иммунного ответа. В то же время при лечении плоских бородавок широко применяется суггестивная терапия и известен значительный плацебо-эффект, что также могло сыграть роль в данном случае. Хронические кожные язвы Было продемонстрировано, что содержание цинка в сыворотке крови и в коже пациентов с хроническими кожными язвами снижено [168]. Кроме того, Z. Ackerman и соавт. [169] установили, что распределение цинка в коже пациентов с варикозными язвами нарушено. Применение наружных препаратов оксида цинка оказалось эффективным при лечении артериальных и венозных язв голени [170, 171], пролежневых язв [172] и некротических язв при диабетической стопе [173]. Наиболее выраженным оказался терапевтический эффект применения цинка оксида или сульфата у тех пациентов с язвами голени, у которых отмечался дефицит цинка [174]. Применение оксида цинка оказалось более эффективным, чем сульфата, при этом сульфат цинка обладает способностью вызывать значительное раздражение кожи [97]. Системное применение цинка при лечении кожных язв дает неоднозначные результаты, но может оказаться полезным у пациентов с дефицитом цинка [175]. Предполагается, что терапевтический эффект цинка при лечении хронических кожных язв связан с его эпителизирующим, противовоспалительным и антимикробным действием [174]. Заболевания волосистой части головы Андрогенетическая алопеция. Применение пири-тиона цинка при андрогенетической алопеции приводит к умеренному, но устойчивому усилению роста волос, что было продемонстрировано в исследовании R. Berger и соавт. [176]. Данное рандомизированное простое слепое исследование имело продолжительность 6 мес. и включало 200 пациентов, которые были разделены на группы, получавшие лечение 1% шампунем пиритиона цинка, 5% миноксидилом в форме раствора для наружного применения, шампунем-плацебо или комбинацией пиритиона цинка и миноксидила. В группах, получавших шампунь пири-тиона цинка, раствор миноксидила или комбинированную терапию, наблюдалось достоверное (p < 0,05) увеличение числа волос по сравнению с группой, получавшей плацебо. При этом эффективность пири-тиона цинка уступала эффективности миноксидила более чем на 50%. Усиления эффекта при комбинированной терапии отмечено не было, что указывает на общий механизм действия пиритиона цинка и ми-ноксидила. Гнездная алопеция и телогеновая (диффузная) алопеция. Вопреки расхожему мнению взаимосвязь системного дефицита цинка и гнездной алопеции отсутствует, что отражено в исследовании R. Ead [177], в рамках которого не удалось продемонстрировать эффективность перорального применения сульфата цинка для лечения данного заболевания. В отношении телогеновой алопеции, которую также традиционно связывали с дефицитом цинка, было проведено изучение концентрации цинка в сыворотке крови пациентов женского пола и эффективности приема цинка внутрь [178]. Сниженное содержание цинка в сыворотке было отмечено только у 7% пациенток и легко корректировалось за счет алиментарных факторов, что, однако, не приводило к клиническому улучшению. Таким образом, телогеновая алопеция также, по всей видимости, не связана с дефицитом цинка. 112^ № 6, 2013 Иные формы кожной патологии, при которых описано применение препаратов цинка Болезнь Бехчета. R. Najim и соавт. [179] наблюдали 76 пациентов, страдающих болезнью Бехчета, и обнаружили у них повышение содержания малональдегида и меди в сыворотке крови на фоне снижения содержания глутатиона и цинка (p < 0,05). Кроме того, была установлена отчетливая обратная зависимость содержания цинка и тяжести течения заболевания (p < 0,01). Этой же исследовательской группой было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контро-лируемое исследование [180], в рамках которого страдающие болезнью Бехчета пациенты (n = 30) получали сульфат цинка внутрь в дозе 100 мг 3 раза в день либо плацебо. при использовании сульфата цинка была отмечена статистически значимо большая клиническая эффективность в сравнении с плацебо. помимо этого, установлено, что содержание цинка в сыворотке крови пациентов с болезнью Бехчета достоверно ниже, чем в контрольной группе здоровых лиц. Авторы связывают наблюдаемый эффект сульфата цинка при лечении болезни Бехчета с его антиоксидантным и иммуномодулирующим действием. Розацеа. K. Sharquie и соавт. [181] проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в рамках которого пациенты с розацеа (n = 25) получали сульфат цинка внутрь в дозе 100 мг 3 раза в день. Через месяц лечения было отмечено статистически значимое улучшение, на основании чего авторы заключили, что цинк может иметь терапевтический и профилактический потенциал при лечении розацеа. Механизм действия цинка при розацеа неясен; предполагается, что он может быть опосредован противовоспалительным, антиоксидантным и противомикроб-ным эффектом. Гидраденит. под наблюдением A. Brocard и соавт. [182] находились 22 пациента, страдавших гидраде-нитом I—II степени тяжести по классификации Hurley. Все они получили лечение глюконатом цинка, применявшимся перорально в суточной дозе 90 мг в течение 4 мес. Ответ на лечение наблюдался у всех пациентов, при этом у 8 была достигнута полная ремиссия, а у 14 — частичная; кроме того, рецидивы заболевания прекращались при повышении дозы цинка. Авторы заключили, что терапия цинка глюконатом приводит не к излечению, а к подавлению патологического процесса. Фолликулитдекальвирующий. Данное заболевание является стафилодермией волосистой части головы, приводящей к рубцовым изменениям и, как следствие, алопеции; лечение традиционно заключается в применении антибиотиков и в тяжелых случаях — глюкокортикостероидов [183]. под наблюдением D. Abeck и соавт. [183] находились три пациента с данным заболеванием, которым была назначена комбинированная терапия, включавшая фузидовую кислоту в форме та блеток (1000 мг в сутки в течение 3 нед.) и 1,5% крема в течение 2 нед., а также цинка сульфат в суточной дозе 400 мг в течение 6 мес. через год у 2 пациентов не было никаких проявлений заболевания, еще у одного произошел рецидив через 2 мес. после прекращения терапии цинком. Авторы связывают наблюдавшийся эффект с противовоспалительным действием цинка. Некролитическая акральная эритема (НАЭ). Относится к группе заболеваний, известных как некроли-тические эритемы, и является кожным проявлением инфекции, вызванной вирусом гепатита C; основными проявлениями НАЭ служат некролитическая мигрирующая эритема, энтеропатический акродерматит, пеллагра и дефицит незаменимых жирных кислот [184, 188]. под наблюдением A. Nofal и соавт. [184] находились 5 пациентов с НАЭ, у двух из которых отмечалось сниженное содержание цинка и альбумина в сыворотке крови. У всех пациентов отмечалось улучшение при приеме внутрь сульфата цинка, тогда как прием аминокислот не дал результата. под наблюдением F. de Carvalho и соавт. [185] находился бразильский пациент, у которого НАЭ была ассоциирована со сниженной концентрацией цинка в сыворотке. Назначение данному пациенту сульфата цинка внутрь в дозе 210 мг 2 раза в день привело к полному разрешению симптомов в течение 7 нед. V. Khanna и соавт. [186] и M. Abdallah и соавт. [187] описали клинические случаи больных гепатитом С пациентов с НАЭ, у которых, несмотря на нормальное содержание цинка в сыворотке, оказалась эффективной терапия цинком в перораль-ной дозе 220 мг в сутки. В описанном V. Khanna и со-авт. [186] случае наряду с терапией цинком также проводилась терапия интерфероном альфа-2Ь, вводимым инъекционно. Высказан ряд предположений, каким образом цинк может играть роль в развитии НАЭ, несмотря на его нормальное содержание в сыворотке. Так, A. Geria и соавт. [188] выдвинули гипотезу, что, поскольку альбумин является основным переносчиком цинка и незаменимых жирных кислот, сниженное содержание альбумина в сыворотке может приводить к транзитор-ному дефициту данных факторов; последний, в свою очередь, может играть патогенетическую роль в развитии НАЭ. Кроме того, снижение содержания цинка в сыворотке крови является поздним маркером дефицита цинка, и кожные проявления данного дефицита могут развиваться раньше, чем произойдет снижение содержания цинка в сыворотке. Мелазма. I. Bolanca и соавт. [189] полагают, что пациентам с мелазмой для защиты от солнца предпочтительно использовать солнцезащитные средства, содержащие не химические, а физические фотопротекторы — диоксид титана и/или оксид цинка, так как последние обеспечивают защиту от Уф-лучей в более широком диапазоне. K. Sharquie и соавт. [190] проведено исследование 10% раствора сульфата цинка, ко Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии А 113 торый применялся для лечения пациентов с мелазмой (n = 28) наружно 2 раза в день в течение 2 мес.; данная терапия привела к статистически значимому улучшению. Авторы связывают наблюдавшийся эффект с отшелушивающим, антиоксидантным и фотопротек-тивным действием раствора сульфата цинка. Заключение Цинк, являющийся важнейшим с точки зрения гомеостаза человеческого организма микроэлементом, играет крайне важную роль в физиологии кожи и ее придатков. Дефицит цинка и нарушения его метаболизма являются патогенетическим звеном ряда кожных болезней. Системные и местные препараты цинка широко применяются в дерматологии; цинк обладает противовоспалительным, антиоксидантным, антимикробным, иммуномодулирующим и себосупрессивным свойствами. Традиционно препараты цинка применяются для лечения акне (так, системные препа раты цинка являются терапией второй линии, лишь незначительно уступающей системным антибиотикам, а наружный комбинированный препарат цинка ацетата и эритромицина (лосьон Зинерит) является эффективным и самым широко применяемым средством лечения угревой болезни в РФ), а также пеленочного и себорейного дерматита. Однако перечень кожных болезней, при которых терапия препаратами цинка может дать клинический эффект, значительно шире, и ряд потенциальных показаний охарактеризован в данном обзоре. Следует отметить, что в ряде случаев наиболее выраженный эффект от лечения препаратами цинка наблюдается у тех пациентов, у которых содержание цинка в сыворотке крови и/или в коже и ее придатках снижено. Это обстоятельство позволяет рекомендовать включение данного параметра в биохимический анализ крови пациентов, у которых имеются основания подозревать дефицит этого микроэлемента.

About the authors

A N KHLEBNIKOVA

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

D D PETRUNIN

Representative Office ot Astellas Pharma Europe B.V

References

Supplementary files