Mechanisms of the formation of Neisseria gonorrhoeae resistance to cephalosporins

Abstract


The authors provide a review of the present-day literature data on the issues of studying the mechanisms of the formation of Neisseria gonorrhoeae resistance to third-generation cephalosporins. Studies in this field are needed in connection with the occurrence of strains resistant to third-generation cephalosporins as well as low-sensitivity strains. The authors emphasize the importance of mutations in porB, penA, mtrR, penB and ponA genes in the development of Neisseria gonorrhoeae resistance to β-lactam antibiotics and describe the prospects of studying the mosaic structure of the penA gene encoding the РВР2 protein as well as spatial structure of this protein.

Full Text

Одним из важных условий успешной терапии гонококковой инфекции является определение чувствительности возбудителя N. gonorrhoeae, выделенного от больного, к антимикробным препаратам (АМп). Однако на практике при первичном обследовании пациента это исследование ввиду его трудоемкости и длительности либо отсутствия в медицинской организации налаженной культуральной диагностики гонококковой инфекции нередко не проводится, что вызы вает необходимость определения антимикробных препаратов выбора для терапии гонококковой инфекции. Следует отметить, что в последние десятилетия в связи с возникновением устойчивости N. gonorrhoeae к АМп и широким распространением штаммов N. gonorrhoeae, резистентных к различным группам АМп, происходит смена препаратов выбора, применяемых для лечения гонококковой инфекции. Так, в 1987 г. на смену пенициллину, а затем и тетрациклинам приш © Н.В. Фриго и соавт., 2012 Vestn Dermatol Venerol 2012; 5: 44—51. Контактная информация: frigo@cnikvi.ru Обзор литературы А 45 ли фторхинолоны и цефалоспорины третьего поколения [1]. Однако с середины 1990-х годов прошлого века начали появляться сообщения о неудачах в лечении гонококковой инфекции с применением фторхинолов и участившихся случаях резистентности к ним штаммов N. gonorrhoeae [2—4]. Широкое распространение резистентности N. gonorrhoeae к фторхинолонам привело к их исключению из схем эмпирической терапии гонококковой инфекции в странах Европы и США [5, 6]. С 2010 г. на основании результатов многолетнего мониторинга резистентности N. gonorrhoeae к АМп, проводившегося на территории Российской федерации при научно-методическом и организационном руководстве Государственного научного центра дерматовенерологии и косметологии Минздрава России, фторхинолоны были исключены из схем терапии гонококковой инфекции на территории Рф [7]. препаратами выбора, рекомендуемыми для лечения гонококковой инфекции, в настоящее время являются цефалоспорины третьего поколения [8, 9], в частности цефтриаксон и цефиксим [10]. Однако в последние годы все чаще появляются сообщения о выявлении штаммов N. gonorrhoeae со сниженным уровнем чувствительности к цефалоспоринам [11—16]. первые случаи неудачного лечения гонококковой инфекции цефалоспоринами третьего поколения были описаны в начале 2000 г. [17, 18], а в 2011 г. был впервые выделен резистентный к цефалоспоринам штамм N. gonorrhoeae [19]. Имеющихся к настоящему времени данных вполне достаточно, чтобы понять важность и необходимость исследований, направленных на выяснение молекулярных механизмов развития такой устойчивости. представление об этих механизмах должно быть учтено при создании АМп как той же биохимической группы, так и принципиально новых. цефалоспорины, как и пенициллины, по своей структуре относятся к большой группе β-лактамов, и снижение чувствительности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам может быть связано с общими для β-лактамов механизмами развития резистентности [20]. К настоящему времени уже известны различные молекулярные механизмы устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллинам; возможно, некоторые из них могут играть важную роль и в снижении чувствительности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам. Можно предположить, что в результате продолжительного применения различных АМп у N. gonorrhoeae, как и у многих других микроорганизмов, сформировались два основных пути формирования антибиотико-резистентности: приобретение новых для бактерии генов — детерминант резистентности и изменения в собственном геноме. Новые для бактерий гены резистентности переносятся с помощью подвижных генетических элементов — плазмид и транспозонов в результате их горизонтального переноса. чаще все го с подвижными элементами передаются и гены ферментов, инактивирующих антибиотики. К изменению собственного генома относится появление мутаций в генах, кодирующих мишени действия антибиотиков, систему эффлюкса, а также пориновых каналов [21]. устойчивость N. gonorrhoeae к пенициллинам чаще всего обусловлена наличием гена пенициллиназы (TEM-1 β-лактамазы), кодирующего фермент, разрушающий β-лактамное кольцо антибиотика [9, 22]. Однако следует отметить, что цефалоспориназа, характерная для некоторых других микроорганизмов [23], у N. gonorrhoeae до сих пор не обнаружена [24]. К хромосомным механизмам формирования устойчивости N. gonorrhoeae к β-лактамам относят в первую очередь появление мутаций в генах ponA и penA, приводящих к снижению аффинности пенициллинсвязы-вающих белков [25]. Изменение нуклеотидного состава в гене ponA приводит к замене аминокислоты Leu на pro в положении 421 белковой цепи [26], а инсер-ция трех нуклеотидов в гене penA приводит к появлению аминокислоты Asp в положении 345 [27]. помимо модификации белков-мишеней причиной формирования устойчивости N. gonorrhoeae к β-лактамам может быть изменение проницаемости клеточной стенки и/или системы эффлюкса. при этом важную роль в развитии резистентности играют специфические мутации в промотере и кодирующей части гена mtrR, посредством которых через снятие репрессии увеличивается число MtrC-MtrD-MtrE-помп эффлюкса [28]. увеличение количества помп эф-флюкса приводит к развитию устойчивости микроорганизмов к некоторым гидрофильным антибиотикам, в том числе и к пенициллинам [29]. Еще одной молекулой, участвующей в формировании устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллину, является белок наружной мембраны — порин porb1b. Мутации в кодирующем его гене penB приводят к снижению проницаемости мембраны для гидрофильных антибиотиков [30]. Однако эти мутации не повышают резистентность микроорганизма к β-лактамам при отсутствии мутации в гене mtrR. это дает основания предполагать, что MtrC-MtrD-MtrE-помпа и porb1b, работая совместно, вызывают повышение устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллину путем ограничения концентрации антибиотика в периплазме микроорганизма [31]. помимо перечисленных выше механизмов устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллинам можно добавить, что мутации или делеция гена pilQ2 (ранее называвшегося penC) повышают пенициллиноустойчи-вость N. gonorrhoeae, если при этом присутствуют детерминанты устойчивости в генах penA, mtrR и penB. это происходит предположительно потому, что pilQ формирует во внешней мембране N. gonorrhoeae поры, через которые антибиотики диффундируют в пери 46 к № 5, 2012 плазму [32]. Однако роль мутаций в гене pilQ в возникновении резистентности N. gonorrhoeae к β-лактамам окончательно не установлена [33]. В настоящее время группы ученых из японии, США и Австралии ведут исследования молекулярно-генетических механизмов устойчивости N. gonorrhoeae к цефалоспоринам, и из всех вышеописанных механизмов особое место отводится роли пенициллинсвязываю-щего белка РВР2. Большое значение для понимания механизмов развития резистентности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам имеет работа M. ito и соавт. [34], подробно изучивших взаимосвязь снижения чувствительности N. gonorrhoeae к цефиксиму и мозаичной структуры гена penA, кодирующего белок РВР2, которая, как полагают, является результатом межвидовой генетической рекомбинации N. gonorrhoeae, N. cinera и N. per-flava. Наличие мозаичности в структуре РВР2 у штаммов N. gonorrhoeae со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам отмечалась и ранее [25], но именно в исследовании М. ito и соавт. был проведен ее тщательный анализ. Кроме того, М. ito и соавт. было предложено классифицировать все полученные последовательности белка РВР2 на группы, исходя из расположения мутаций в гене penA, т. е. по характеру мозаичности гена. этой классификацией многие исследователи пользуются до сих пор [12, 35], однако становится ясно, что для развития антибиотикорези-стентности имеет значение не сам факт мозаичности, а наличие конкретных мутаций, возможные варианты сочетаний и их количество. пока не ясно, какие именно мутации РВР2 определяют снижение чувствительности к цефалоспоринам у штаммов N. gonorrhoeae. Так, в исследовании В. whiley и соавт., направленном на выявление мутаций в белковой цепи РВР2 у штаммов N. gonorrhoeae, выделенных в период с 1988 по 2005 г., было показано, что 22 из 25 штаммов с мутацией A501v в белковой цепи, отнесенных к Xiii типу по ito, имели сниженную чувствительность к цеф-триаксону [35]. Анализ показал, что такая мутация повышает минимальную подавляющую концентрацию (МпК) цефиксима и других цефалоспоринов в 2—4 раза [36]. Согласно работам М. ito и соавт. [34] и R. Lindberg и соавт. [33], замена аминокислоты в позиции 501 также присутствовала у некоторых гонококков со сниженной чувствительностью к цеф-триаксону, но не была отнесена к какой-либо группе по характеру расположения мутаций. В экспериментах S. Takahata и соавт. [36] отмечалось, что основной мутацией в гене penA, приводящей к изменению структуры РВР2 и двух- или четырехкратному увеличению резистентности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам, является мутация, приводящая к замене глицина на серин в положении 545 белковой цепи (G545S). замена изолейцина в положении 312 на метионин (i312M) и валина в позиции 316 белковой цепи на треонин (v316T) в присутствии мутации G545S снижала чувствительность N. gonorrhoeae к цефикси-му, цефибутену и цефподоксиму еще в 4 раза. Таким образом, важную роль для развития резистентности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам, по-видимому, могут играть мутации, приводящие к следующим аминокислотным заменам в РВР2: G545S, i312M, v316T, A501v. позднее группой исследователей под руководством J. Tomberg был проведен ряд экспериментов, которые подтвердили ключевую роль четырех аминокислотных замен, описанных S. Takahata, в развитии антибиотикоустойчивости N. gonorrhoeae, в особенности по отношению к цефиксиму [10]. Вместе с тем было установлено, что наличие только трех ключевых мутаций в гене penA, приводящих к заменам аминокислот, а именно G545S, i312M, и v316T, обеспечивает штамму N. gonorrhoeae FA19 (дикий тип) относительно невысокое повышение МпК пенициллина, цефтриаксона и цефиксима (в 1,5, 1,5 и 3,5 раза соответственно). этот факт позволил предположить, что способность данных мутаций существенно повышать устойчивость N. gonorrhoeae к β-лактамным антибиотикам зависит от присутствия других мутаций в мозаичных аллелях penA. Авторами также было подтверждено значение мутации, приводящей к замене аминокислоты в положении 501 белковой цепи (A501v), которая до сих пор была обнаружена только в гене penA, не имеющем мозаичной структуры [35,37,38]. эксперимент по переносу мозаичного аллеля гена penA с мутацией, приводящей к замене аминокислоты в положении 501 белковой цепи (A501v), в изолят N. gonorrhoeae с хромосомно-обусловленной устойчивостью к пенициллину привел к повышению МпК цефтриаксона и цефиксима до пограничного уровня (0,4 и 1,2 г/мл соответственно). полученные результаты еще раз показали большую значимость возникновения данной мутации в гене penA N. gonorrhoeae, так как она является строго специфичной именно для N. gonorrhoeae и до сих пор не обнаружена у других представителей Neisseria spр. Скорее всего, данная мутация является результатом реакции микроорганизма на селективное давление, оказываемое цефалоспоринами — антимикробными препаратами широкого спектра действия. это предположение подтверждается и сообщениями S. Takahata и соавт. о спонтанном возникновении мутации A501v при проведении экспериментов по трансформации штаммов N. gonorrhoeae [36]. В исследованиях J. Tomberg и соавт. была обозначена еще одна мутация — N512Y, которая вносит вклад в снижение чувствительности гонококка к цефа-лоспоринам [10]. большинство исследователей считают, что значительную роль в развитии устойчивости N. gonorrhoeae к β-лактамам, в частности к цефало- ■ Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 47 споринам, играет инсерция Asp-345 [33—35]. Ее значение для снижения чувствительности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам отмечается и в работе М. Ito и со-авт. [34]. Однако для оценки вклада того или иного изменения молекулярной структуры генов и белков в развитие устойчивости микроорганизма к антибиотику помимо аминокислотной последовательности важно знать пространственную структуру белка. Недавно группой ученых из США [39] была получена третичная структура белка РВР2. проведенное исследование было направлено на выяснение роли отдельных мутаций РВР2 в развитии устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллину, однако полученные результаты и выводы вполне могут быть применены и при анализе механизмов развития резистентности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам ввиду сходства молекул этих антибиотиков (рис. 1). В структуре РВР2 выделяют два домена: N-концевой (терминальный) и С-терминальный транспептидазный (или пенициллинсвязывающий) (рис. 2). Такая структура характерна для всех РВР белков. N-терминальный домен вытянут, имеет длину около 45 ангстрем и состоит из нескольких β-тяжей и субдомена, включающего короткие тяжи и небольшие спирали. функциональная роль этого домена остается неясной. Высказано предположение, что он может способствовать правильной ориентации каталитической части фермента от цитоплазматической мембраны к пептидогликановому субстрату, так как подобная функция описана для С-домена белка РВР5 E. coli [40]. Транспептидазный домен также может быть разделен на две составляющие его части: α- и α/β-субдомены с расположенным в углублении между ними активным центром фермента. Интересной особенностью этого фрагмента является выступающая β-складчатая структура, располагающаяся по ходу аминокислотной цепи между спиралями α2 и α4. В белках РВР2, выделенных из резистентных штаммов N. gonorrhoeae, в подавляющем большинстве случаев именно на этом участке обнаруживается инсер-ция аспаргиновой кислоты (Asp-345a) [41]. Мутации в С-терминальном домене, которые могут привести к снижению чувствительности N. gonorrhoeae к β-лактамам, должны располагаться на участках, формирующих активный центр, либо в непосредственной близости от него, чтобы иметь возможность влиять на архитектуру активного центра. С другой стороны, привнесенные изменения должны приводить к снижению реакционной способности фермента в отношении антибиотика, не нарушая при этом его нормальной функции, т. е. транспептидазной активности. Среди подобных мутаций в белковой цепи РВР2 авторы отмечают четыре основных: три из них — F504L, A510v и A516G — расположены в β4 или в разорванной петле между β4 и β3, еще одна — p551S — находится в спирали α11, которая лежит на С-конце белка (рис. 3). предполагается, что последняя мутация может играть важную роль в формировании устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллину, так как по сравнению с РВР2 штамма N. gonorrhoeae дикого типа она в 3 раза снижает уровень ацилирования РВР2, в то время как аминокислотные замены F504L, A510v и A516G оказывают незначительное влияние (менее чем двукратное снижение ацилирования). Вместе с тем присутствие одновременно двух мутаций — F504L и p551S — снижает уровень ацилирования РВР2 почти таким же образом, что и четыре мутации одновременно. полученные результаты позволили предположить, что именно эти две мутации С-домена (F504L и p551S) вносят основной вклад в развитие устойчивости N. gonorrhoeae к пенициллину. Мутантный белок РВР2 имеет более низкую температуру плавления по сравнению с белком дикого типа, следовательно, мутации, связанные с устойчивостью N. gonorrhoeae к пенициллину, вносят в структуру белка некоторый дестабилизирующий эффект. B HH H С — N — С- С' /CH3 CH С — COOH H R2. ч У O OH A H H S R С O O С N N Рис. 1. Структурная организация молекул пенициллина (А), цефалоспорина (B) 48 к № 5, 2012 J Рис. 2. Структура РВР2 N. gonorrhoeae (цит. по: [39]) I Рис. 3. Расположение мутаций, связанных с устойчивостью к пенициллину, в структуре РВР2 [39]. Трехмерная структура транспептидазного домена РВР2, отражающая расположение мутаций вокруг активного центра фермента (содержит модель пенициллина в связанной форме). Мутации отмечены черными кружками ■ Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 49 Неожиданностью оказалось то, что четыре мутации в С-концевом домене РВР2, снижающие уровень ацилирования белка почти в 5 раз, оказывают лишь незначительное влияние на его архитектуру. это наблюдение можно объяснить двумя причинами: 1) мутации ведут к таким небольшим изменениям в структуре белка, что они не заметны на рентгенограмме, но вносят существенные изменения в кинетику, или 2) разные конформационные состояния фермента, имеющие разную ацилирующую активность, находятся в динамическом равновесии. Наличие мутаций смещает это равновесие в сторону дереактивации белка. Наблюдать эти состояния, используя метод кристаллографии, невозможно из-за того, что мутантный белок и белок дикого типа кристаллизуются только в одном, одинаковом конформационном состоянии. Расположение мутаций вблизи активного центра фермента, влияющих на изменение чувствительности микроорганизма к антибиотику, не является уникальным для белка РВР2 N. gonorrhoeae. Такое явление описано для ацетилхолинэстеразы Drosophila [42], протеазы HIv-1 [43], цитохрома Р450 Candida albicans [44] и некоторых других ферментов патогенных микроорганизмов. Таким образом можно предположить, что такое расположение мутаций является общей распространенной тенденцией при формировании устойчивости микроорганизмов к АМп. Интересной особенностью именно РВР2 N. gonorrhoeae оказалось то, что две аминокислотные замены располагаются на участке между β3 и β4 белковыми структурами, что подчеркивает важность этого региона. значение другой мутации — инсерции аспарагиновой кислоты в положении 345 аминокислотной последовательности — отмечается многими исследователями, поскольку она наиболее часто встречается в белках, выделенных из резистентных как к пенициллину, так и к цефалоспоринам штаммов N. gonorrhoeae [41]. Несмотря на то что эта мутация может снижать эффективность действия пенициллина (белка в отношении к пенициллину) более чем в 25 раз, в присутствии других мутаций ее эффективность резко снижается (снижение сродства к пенициллину только в 2 раза) [45]. Тот же эффект наблюдается для мутаций в С-терминальном домене. эти данные позволяют предположить, что эти два типа изменений — Asp-345a и С-терминальные мутации — антагонистичны друг другу. Мутации в С-терминальном домене РВР2 N. gonorrhoeae, обусловливающие устойчивость N. gonorrhoeae к пенициллину, оказывают незначительное влияние на структуру самого белка в отличие от механизмов, наблюдающихся у РВР2 S. pneumoniae, когда практически на всех уровнях организации белковой молекулы происходят серьезные перестройки [46]. подобный механизм, при котором отдельные мутации не влияют на основную функцию фермента, но оказывают существенное влияние на его взаимоотношения с АМп, может являться одним из путей эволюции антибиотикорезистентности патогенных микроорганизмов. присутствие мутации Asp-345a существенно влияет не только на активность фермента в отношении пенициллина, но и на структуру его молекулы. Такая инсерция не ведет к драматическим для белка и его основной функции последствиям потому, что введенная аминокислота замещает практически идентичную, которая находится в позиции 346 и восстанавливает все или почти все водородные связи, в которых та была задействована. Таким образом, не всякая инсерция может иметь место в данной позиции и баланс между развитием устойчивости к пенициллину и сохранением транспептидазной активности фермента весьма деликатен. Штаммы N. gonorrhoeae со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам могут иметь полирези-стентный фенотип. почти всегда они проявляют устойчивость к пенициллинам, что вполне объяснимо, хотя могут быть нечувствительны и к другим группам антибиотиков [47]. появление полирезистентных штаммов N. gonorrhoeae связывают в основном с Азиатско-Тихоокеанским регионом, а точнее с японией. Так, в 2000 г. в японии был выделен штамм N. gonorrhoeae со сниженной чувствительностью к цефтриаксону [48]. Анализ чувствительности данного штамма к АМп показал, что он устойчив к действию пенициллина, тетрациклина, азитромицина и ципрофлоксацина. при этом в геноме штамма были обнаружены генетические детерминанты такой резистентности, т. е. мутации в генах penA, ponA, mtrR, penB, gyrA и parC. В 2001 г. четыре штамма N. gonorrhoeae, резистентные к пенициллину, тетрациклину и ципрофлоксаци-ну и при этом имеющие сниженную чувствительность к цефиксиму, были выделены и на Гавайских островах [49]. предполагается, что они могли быть занесены из японии, так как штаммы со сходным спектром анти-биотикорезистентности были получены там двумя годами ранее [18]. В 2011 г. в японии был выделен штамм N. gonorrhoeae (Н041) с самым высоким уровнем устойчивости к цефалоспоринам: МпК цефтриаксона составила 2—4 г/мл, что в 4—8 раз выше соответствующего показателя у штаммов, описанных ранее [19]. Выделенный штамм оказался устойчивым к различным β-лактамным антибиотикам, фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, триметоприм-сульфа-метоксазолину, хлорамфениколу и нитрофурантои-ну, однако диско-диффузионный метод определения чувствительности штамма N. gonorrhoeae к АМп выявил наличие его чувствительности к спектиномици-ну [50]. Штамму Н041 был присвоен новый NG-MAST сиквенс-тип (ST4220) и MLST сиквенс-тип (ST7363), были также генотипически охарактеризованы все основные детерминанты резистентности. Большинство 50 к № 5, 2012 мутаций в ключевых генах, ответственных за развитие антибиотикорезистентности (porB, penA, mtrR, penB, ponA1 (L421P), pilQ), были описаны у ранее выделенных штаммов N. gonorrhoeae со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам, за исключением 12 аминокислотных замен в pbp2. Одна из этих мутаций (T486i) была обнаружена ранее в штаммах N. meningitidis и N. flavescens, а еще четыре — A311 v, v316p, L328T и T484S — были выявлены у Neisseria spр. впервые. Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что в структуре РВР2 N. gonorrhoeae за устойчивость к пенициллину и цефалоспоринам отвечают изменения, возникающие на одних и тех же участках аминокислотной цепи. И хотя пока не ясно, какие конкретно мутации в гене, кодирующем данные участки, приводят к снижению чувствительности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам, можно с высокой долей вероятности обозначить «ключевые места» в последовательности белка, изменения в которых могут иметь важное значение для развития резистентности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам: это переход β3-структуры в β4, спирали а11 и а2, а также определенная как β2с-структура, несущая инсерцию Asp-345а. Все они окружают активный центр фермента и могут оказывать влияние на его архитектуру. В настоящее время не прекращаются исследования, направленные как на выявление штаммов N. gonorrhoeae со сниженной чувствительностью к це-фалоспоринам и анализ путей их распространения, так и на изучение молекулярных механизмов развития устойчивости к этой группе АМп. Можно надеяться, что в скором времени будут установлены локализация и характер ключевых мутаций, приводящих к развитию резистентности N. gonorrhoeae к цефалоспоринам, что позволит определить пути повышения эффективности антибиотикотерапии при лечении гонококковой инфекции.

References

  1. Watkins R.C., Hambrick E., Greene J. et al. Penicillinase producing Neisseria gonorrhoeae inia subset of nonemergent patients: I. A trend in the Washington, DC Area. J Natl Med Assoc 1991; 83: 8: 710—712.
  2. Deguchi T., Yasuda M., Saito I. et al. Quinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae. J Infect Che-mother 1997; 3: 73—84.
  3. Fenton K.A., Ison C., Johnson A.P. et al. Ciprofloxacin resistance in Neisseria gonorrhoeae in England and Wales in 2002. Lancet 2003; 361: 1867—1869.
  4. Dan M. The use of fluoroquinolones in gonorrhoea: the increasing problem of resistance. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 829—854.
  5. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 2010; 59 (RR-12): 1—114.
  6. Bignell C. 2009 European (IUSTI/WHO) guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. International journal of STD & AIDS 2009; 20 (7): 453—7.
  7. Резистентность возбудителей ИППП к антибактериальным препаратам. Информационный бюллетень. М: ООО «ДЭКС-ПРЕСС», 2010.
  8. Ison C.A., Mouton J.W., Jones K. et al. Which cephalosporin for gonorrhoea? Sex Transm Infect 2004; 80: 386—388.
  9. Jakopanec I., Borgen K., Aavitsland P. The epidemiology of gonorrhoea in Norway, 1993— 2007: past victories, future challenges. BMC Infectious Diseases 2009; 9: 3. Литература
  10. Tomberg J., Unemo M., Davies C. Nicholas R.A. Molecular and structural analysis of mosaic variants of penicillin-binding protein 2 conferring decreased susceptibility to expanded-spectrum cephalosporins in Neisseria gonorrhoeae: role of epistatic mutations. Biochemistry 2010; 49 (37): 8062—8070.
  11. Ito M., Yasuda M., Yokoi S. et al. Remarkable increase in Central Japan in 2001-2002 of Neisseria gonorrhoeae isolates with decreased susceptibility to penicillin, tetracycline, oral cephalosporins, and fluoroquinolones. Anti-microb Agents Chemother 2004 Aug; 48: 8: 3185—3187.
  12. Lo J.Y., Ho K.M., Leung A.O. et al. Ceftibuten resistance and treatment failure of Neisseria gonorrhoeae infection. Antimicrob Agents Che-mother 2008; 52 (10): 3564—3567.
  13. Bala M., Ray K., Gupta S.M. et al. Changing trends of antimicrobial susceptibility patterns of Neisseria gonorrhoeae in India and the emergence of ceftriaxone less susceptible N. gonorrhoeae strains. J Antimicrob Chemother 2007; 60 (3): 582—586.
  14. Ochiai S., Sekiguchi S., Hayashi A. et al. Decreased affinity of mosaic-structure recombinant penicillin-binding protein 2 for oral cephalosporins in Neisseria gonorrhoeae. J Antimicrob Chemother 2007; 60 (1): 54—60.
  15. Schwebke J.R., Whittington W., Rice R.J. et al. Trends in susceptibility of Neisseria gonorrhoeae to ceftriaxone from 1985 through 1991. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39 (4): 917—920.
  16. GRASP Steering Group. The Gonococcal Resistance to Antimicrobials Surveillance Programme (GRASP) Year 2007 report. London: Health Protection Agency; 2008. Available from: http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/ HPAweb_C/1221117895841 [Last accessed 8 Dec 2008]
  17. Akasaka S, Muratani T, Yamada Y et al. Emergence of cephem- and aztreonam-high-resistant Neisseria gonorrhoeae that does not produce beta-lactamase. J Infect Chemother 2001; 7: 49—50.
  18. Muratani T., Akasaka S., Kobayashi T. et al. Outbreak of cefozopran (penicillin, oral cephems, and aztreonam)-resistant Neisseria gonorrhoeae in Japan. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3603—3606.
  19. Ohnishi, M., Saika T., Hoshina S. et al. Ceftriaxone-resistant Neisseria gonorrhoeae, Japan. Emerg Infect Dis 2011; 17: 148—149.
  20. Ison C.A., Bindayna K.M., Woodford N. et al. Penicillin and cephalosporin resistance in gonococci. Genitourin Med 1990; 66: 351—356.
  21. Сидоренко C.B., Тишков В.И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам. Успехи биологической химии 2004; 44: 263—306.
  22. Phillips I. Beta-lactamase-producing, penicillin-resistant gonococcus. Lancet 1976; 2: 656—657.
  23. Nordmann P., Mammeri H. Extended-spectrum cephalosporinases: structure, detection and epidemiology. Future Microbiol 2007; 2: 297—307.
  24. Barry P.M., Klausner J.D. The use of cephalosporins for gonorrhea: the impending problem of resistance. Expert Opin Pharmacother 2009; 10 (4): 555—577.
  25. Ameyama S., Onodera S., Takahata M. et al. Mosaic-like structure of penicillin-binding protein 2 gene (penA) in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae with reduced susceptibility to cefixime. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46 (12): 3744—3749.
  26. Ropp P.A., M. Hu, M. Olesky et al. Mutations in ponA, the gene encoding penicillin-binding protein 1, and a novel locus, penC, are required for high-level chromosomally mediated penicillin resistance in Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 769—777.
  27. Brannigan J.A., Tirodimos I. A., Zhang Q. Y. et al. Insertion of an extra amino acid is the main cause of the low affinity of penicillin-binding protein 2 in penicillin-resistant strains of Neisseria gonorrhoeae. Mol Microbiol 1990; 4: 913—919.
  28. Zarantonelli L., G. Borthagaray, E.H. Lee, et al. Decreased azithromycin susceptibility of Neisseria gonorrhoeae due to mtrR mutations. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2468— 2472.
  29. Hagman K.E., Pan W., Spratt B.G. et al. Resistance of Neisseria gonorrhoeae to antimicrobial hydrophobic agents is modulated by the mtrRCDE efflux system. Microbiology 1995; 141: 611—622.
  30. Olesky M., M. Hobbs, R.A. Nicholas. Identification and analysis of amino acid mutations in porin IB that mediate intermediate-level resistance to penicillin and tetracycline in Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2811—2820.
  31. Olesky M., Zhao S., Rosenberg R. L. et al. Porin-mediated antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae: ion, solute, and antibiotic permeation through PIB proteins with penB mutations. J Bacteriol 2006; 188: 2300—2308.
  32. Zhao S., Tobiason D.M., Hu M. et al. The penC mutation conferring antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae arises from a mutation in the PilQ secretin that interferes with multimer stability. Mol Microbiol 2005; 57: 1238—1251.
  33. Lindberg R., Fredlund H., Nicholas R. et al. Neisseria gonorrhoeae Isolates with reduced susceptibility to cefixime and ceftriaxone: association with genetic polymorphisms in penA, mtrR, porB1b, and ponA. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: (6): 2117—2122.
  34. Ito M., Deguchi T., Mizutani K. et al. Emergence and spread of Neisseria gonorrhoeae clinical isolates harboring mosaic-like structure of penicillin-binding protein 2 in Central Japan. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (1): 137—143.
  35. Whiley D., Limnios E. A., Ray S. et al. Diversity of penA alterations and subtypes in Neisseria gonorrhoeae strains from Sydney, Australia, that are less susceptible to ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 9: 3111 —3116.
  36. Takahata S., Senju N., Osaki Y. et al. Amino acid substitutions in mosaic penicillin-binding protein 2 associated with reduced susceptibility to cefixime in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50 (11): 3638—3645.
  37. Osaka, K., Takakura, T., Narukawa, K. et al. Analysis of amino acid sequences of penicillin-binding protein 2 in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae with reduced susceptibility to cefixime and ceftriaxone. J Infect Chemother 2008; 14: 195—203.
  38. Lee S.G., Lee H., Jeong S.H. et al. Various penA mutations together with mtrR, porB and ponA mutations in Neisseria gonorrhoeae isolates with reduced susceptibility to cefixime or ceftriaxone. J Antimicrob Chemother 2010; 65, 669—675.
  39. Powell A.J., Tomberg J., Deacon A.M. et al. Crystal structures of penicillin-binding protein 2 from penicillin-susceptible and -resistant strains of Neisseria gonorrhoeae reveal an unexpectedly subtle mechanism for antibiotic resistance. J Biol Chem 2009; 284: (2): 1202—1212.
  40. Davies C., White S.W., Nicholas R.A. Crystal structure of a deacylation-defective mutant of penicillin-binding protein 5 at 2.3-A resolution. J Biol Chem 2001; 276, 616—623.
  41. Dowson C.G., Jephcott A.E., Gough K.R. et al. Penicillin-binding protein 2 genes of nonbeta-lactamase-producing, penicillin-resistant strains of Neisseria gonorrhoeae. Mol Microbiol 1989; 3: 35—41.
  42. Harel M., Kryger G., Rosenberry T. L. et al. Three-dimensional structures of Drosophila melanogaster acetylcholinesterase and of its complexes with two potent inhibitors. Protein Sci 2000; 9: 1063—1072.
  43. Muzammil S., Ross P., Freire E. A major role for a set of non-active site mutations in the development of HIV-1 protease drug resistance. Biochemistry 2003; 42, 631—638.
  44. Podust L.M., Poulos T.L., Waterman M.R. Crystal structure of cytochrome P450 14alpha -sterol demethylase (CYP51) from Mycobacterium tuberculosis in complex with azole inhibitors. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2001; 98: 3068—3073.
  45. Brannigan J.A., Tirodimos I.A., Zhang Q.Y. et al. Insertion of an extra amino acid is the main cause of the low affinity of penicillin-binding protein 2 in penicillin-resistant strains of Neisseria gonorrhoeae. Mol Microbiol 1990; 4: 913—919.
  46. Pernot L., Chesnel L., Le Gouellec A. et al. A PBP2x from a clinical isolate of Streptococcus pneumoniae exhibits an alternative mechanism for reduction of susceptibility to beta-lactam antibiotics. J Biol Chem 2004; 279, 16463—16470.
  47. Tapsall J. Multidrug-resistant Neisseria gonorrhoeae. CMAJ; 2009; 180 (3): 268—269.
  48. Tanaka M., Nakayama H., Huruya K. et al. Analysis of mutations within multiple genes associated with resistance in a clinical isolate of Neisseria gonorrhoeae with reduced ceftriaxone susceptibility that shows a multidrug-resistant phenotype. Int J Antimicrob Agents 2006; 27: 20—26.
  49. Wang S.A., Lee M.V., O’Connor N. et al. Multidrug-resistant Neisseria gonorrhoeae with decreased susceptibility to cefixime— Hawaii 2001. Clin Infect Dis 2003; 37 (6): 849—852.
  50. Ohnishi M., Golparian D., Shimuta K. et al. Is Neisseria gonorrhoeae Initiating a Future Era of Untreatable Gonorrhea.: Detailed Characterization of the First Strain with High-Level Resistance to Ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother; 55: 7: 3538—3545.

Statistics

Views

Abstract - 530

PDF (Russian) - 320

PlumX

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2012 KOZHUSHNAYA O.S., VASILIYEVA Y.L., FRIGO N.V., SOLOMKA V.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies