DARIER`S FOLLICULAR DYSKERATOSIS. EXPERIENCE OF SUCCESSFUL THERAPY.

Full Text

Фолликулярный дискератоз Дарье-Уайта – редкий генодерматоз, наследуемый по аутосомно-доминантному типу с вариабельной экспрессивностью, но с полной пенетрантностью у взрослых пациентов. Клинически реализуется в виде гиперкератотических папул, в основе которых лежит нарушение кератинизации по типу дискератоза кератиноцитов с очаговым супрабазальным акантолизом, проявляющимся в виде супрабазальных лакун, в области которых образуются так называемые «круглые тельца» - обычно единичные, реже – в виде скоплений, по типу гомогенных базофильных дискератотических масс, окруженных зоной гало. Кроме того, характерны роговые пробки, которые располагаются как в зоне волосяных фолликулов, так и в области ладонно-подошвенных локализаций.

В основе заболевания лежит мутация в гене ATP2A2. Данный ген кодирует кальциевый насос в эндоплазматическом ретикулуме (SERCA2) [1].  Нарушение функции SERCA2 приводит к аберрантному процессингу соединительных белков и последующему ухудшению сцепления между кератиноцитами. Считается, что это нарушение вызывает акантолиз или потерю связи между кератиноцитами [2].

Как правило, клинические проявления фолликулярного дискератоза в виде гиперкератотических жирных папул и бляшек локализуются в области волосяных фолликулов, в результате чего заболевание обычно наблюдается в области волосистой части головы, лица, половых органов и в перианальной локализации. Бляшки дебютируют с верхней 1/3 туловища, шеи, лица, с течением времени приобретают папилломатозный вид и могут проявляться болезненными трещинами, присоединением вторичной инфекции, сопровождаются резким, неприятным запахом, особенно усиливающимся под воздействием ультрафиолета, трения и в результате гипергидроза. В последующем клинические проявления распространяются на интертригинозные области.  В ряде случаев, удается наблюдать проявления болезни и в ладонно-подошвенной анатомической локализации, и в области слизистых оболочек, а также нередки проявления на ногтевых пластинах в виде продольной эритро- и лейконихии, онихорексиса.

Определенный интерес представляет дифференциальная диагностика болезни Дарье-Уайта (БДУ). Помимо себорейного дерматита и экземы, следует тщательно дифференцировать данный дерматоз с другими генодерматозами: доброкачественной семейной пузырчаткой Гужеро-Хейли-Хейли (ДСП), болезнью Гровера (БГ), бородавчатым акрокератозом Хопфа (БАХ), вульгарной пузырчаткой (ВП), бородавчатой дискератомой (БД) (таблица 1).

Таблица 1. Дифференциальная диагностика близкородственных генодерматозов по Shwetha V. и соавт., 2019 [3].

Признак	БДУ	ДСП	БГ	БАХ	ВП	БД
Начало	Подростковый возраст	Второе и третье десятилетие жизни	Поражения обычно присутствуют при рождении, могут появиться позже в младенчестве в виде папул или в период полового созревания в виде ихтиоза, или могут появиться отсрочено до пятого десятилетия жизни.	Средний возраст	Пятое-шестое десятилетие жизни	Средний возраст
Пол	Мужчины и женщины болеют одинаково часто	Мужчины и женщины болеют одинаково часто	Мужчины:женщины 3:1	Мужчины и женщины болеют одинаково часто	Мужчины и женщины болеют одинаково часто	Мужчины и женщины болеют одинаково часто
Этиология	Мутация в ATP2AT	Мутации в ATP2C1	Мутация в ATP2A2	УФО, чрезмерное тепло, ионизирующее излучение, побочные реакции на лекарства, лучевая терапия, химиотерапия	Аутоантитела к десмоглеину 1 и десмоглеину 3	Актиническое облучение, вирусная инфекция
Наследование	Аутосомно-доминантный, спорадический	Аутосомно-доминантный	Аутосомно-доминантный	Приобретенный	Аутоиммунное состояние	Приобретенный
Кожные поражения	Сальные гиперкератотические папулы в себорейных участках; ладонно-подошвенные ямки и характерные аномалии ногтей	Везикулы и пузыри – эрозивные поражения кожи на участках кожи, подверженных трению, таких как сгибательные поверхности подмышечных впадин и паха.	Множественные папулы с плоской вершиной, симметрично расположенные на тыльной стороне кистей, стоп, запястий и/или лодыжек, ладонно-подошвенный кератоз. Лоб, скальп и изгибы не поражаются.	Полиморфные, состоящие из эритематозных, красно-коричневых папул, везикул и экзематозных бляшек диаметром 1–3 мм, фотораспределение на ладонях и подошвах без изменений.	Везикулы и пузыри, которые вскрыавются, оставляя необработанную эрозированную поверхность, околоногтевые пузыри, геморрагические паронихии, хронические паронихии, трахионихии, онихолизис или онихомадез	Гиперкератотический, пупковидный, плотный узел, который обычно появляется на открытых участках кожи головы и шеи, подвергающихся воздействию солнца.
Поражения слизистой оболочки полости рта	Твердое небо и слизистая альвеол часто поражаются.	Редкие поражения слизистой оболочки, скопления везикул быстро вскрываются, формируя эрозии.	Редко участвует	Слизистая оболочка обычно не повреждена	Первые клинические проявления - нечеткие, неправильной формы, болезненные эрозии десны, щеки или неба.	Ороговевшая слизистая неба, альвеолярного отростка и десны
Гистопатология	Гиперкератоз, акантолиз, надбазальные лакуны, круглые и зернистые зерна, кератинизация усилена	Акантолиз, эффект ветхой кирпичной стены, доброкачественные дискератотические клетки, похожие на стволовые клетки	Гиперкератоз, увеличение толщины зернистого слоя, акантоз, папилломатоз, очерченные эпидермальные возвышения, напоминающие церковные шпили. Гребни сосочкового слоя дермы слегка удлинены и выходят на один уровень. Паракератоза и вакуолизации нет. Незначительный гиперкератоз	Сочетание как спонгиоза, так и акантолиза, гиперкератоза, паракератоза, сопровождающееся образованием струпьев и зерен Дарье, появлением кирпичной стенки	Внутриэпителиальные везикулы или буллы, надбазилярное расщепление, акантолиз, клетки Цанка, надгробный рисунок базальных клеток	Широко расширенное чашевидное или кистозное поражение, содержащее ороговевший детрит и часто связанное с волосяным фолликулом, содержащее тельца и зерна Дарье, выраженный акантолиз прилегающего более глубокого эпителия, супрабазальные ворсинки, лимфоцитарная и гистиоцитарная инфильтрация дермы

 

Приводим клинический случай.

Больная С., 1981 г.р. Обратилась с жалобами на множественные высыпания в области лица, преимущественно на лбу и в нижней 1/3, усиливающиеся под воздействием ультрафиолетового облучения, сопровождающиеся неприятным запахом и незначительным зудом.

Заболела в подростковом возрасте, дебют заболевания – в области подбородка – появились болезненные, желтоватые корки с трещинами. Заболевание постепенно прогрессировало и распространилось на все участки лица, периодически отмечает высыпания на волосистой части головы и в перианальной области. При обращении к дерматологу был выставлен диагноз: доброкачественная семейная пузырчатка Гужеро-Хейли-Хейли. Периодически получала курсы системных глюкокортикоcтероидов, антибиотиков, топических стероидов с незначительным и непродолжительным эффектом. Данное обращение для получения адекватной терапии.

Из анамнеза: аналогичным заболеванием страдают несколько родственников (дедушка, дядя, мать, сын).

Работа не связана с воздействием профессиональных вредностей. Привычные интоксикации отрицает. Аллергологический анамнез без особенностей. Триггер – воздействие ультрафиолетового облучения.

Локальный статус: патологический процесс хронический, в стадию обострения, симметричный, преимущественно расположен в межбровной области, на лбу, в периорбитальной зоне, нижней 1/3 лица. Высыпания представлены множественными, сливающимися эритематозно-папулезными элементами, образующих бляшки, покрытые желтоватыми, жирными чешуйками. В очагах выраженная инфильтрация, множественные трещины, зияющие фолликулы, единичные телеангиэктазии, застойная эритема (Рис.1,2,3).  Пораженные участки кожи источают резкий, неприятный запах. Кожные покровы туловища, конечностей свободны от высыпаний. В перианальной области отмечаются единичные фолликулярные папулы, очаги гиперемии (Рис.4). Дермографизм красный. Ногтевые пластины на кистях изменены: имеется продольная эритронихия, лейконихия, частичное разрушение ногтевых пластин 1,2,3 пальцев обоих кистей с дистального края (онихорексис).

Подчелюстные лимфоузлы увеличены до 1,2 см в диаметре, эластичные, умеренно-болезненные, не спаяны с кожей, подкожно-жировой клетчаткой, между собой, кожа над ними не изменена.

Оценка основных показателей жизнедеятельности и лабораторных показателей не выявила клинически значимых изменений.

Патоморфологическое исследование (Рис.5): роговой слой утолщен, фолликулярный гиперкератоз, корки в роговом слое. Участки эрозирования, покрытые детритом. Эпидермис неравномерной толщины, неравномерная гиперплазия зернистого слоя (инфандибулярный тип) и выраженный неравномерный акантоз. Папилломатоз. Надбазальный акантолиз с наличием единичных акантолитических клеток и образованием узких лакун. Встречаются признаки дискератоза в виде единичных круглых тел и кератиновых зерен. Граница с дермой выражена. В дерме сосуды расширены, небольшие скопления лимфоцитов и гистиоцитов, коллагеновые волокна уплотнены очагово, архитектоника нарушена. Заключение: гистологические признаки характерны для фолликулярного дискератоза (болезни Дарье).

Основываясь на данных анамнеза, клинической картины, патоморфологического исследования пациентке был выставлен диагноз: L44.8. Другие уточненные папуло-сквамозные изменения. Фолликулярный дискератоз Дарье-Уайта.

Пациентка получила следующую терапию. Изотретиноин Lidose (Акнекутан) 24 мг в сутки 5 месяцев, с последующим снижением дозы до 16 мг/сут на 2 мес, далее по 16 мг 2 раза в неделю в качестве поддерживающей терапии 4 месяца и топическая терапия адапаленом 1 раз и такропиком 0,1% 1 р/сут постоянно. Результат терапии представлен на рисунке 6.

Обсуждение. В настоящее время отсутствуют клинические рекомендации по лечению пациентов с фолликулярным дискератозом Дарье. Многочисленные публикации с предлагаемыми методиками подчеркивают, что вопрос лечения данного заболевания остается открытым. Лечение легких симптомов фолликулярного дискератоза включает защиту от воздействия ультрафиолета, тщательный выбор одежды для предотвращения избыточного потоотделения, применение увлажняющих средств. Предлагаются методики терапии топическими глюкокортикостероидами или топическими препаратами витамина D3, главным образом с целью уменьшить воспаление без изменения течения заболевания [4]. Несколько топических ретиноидов, таких как тазаротен и адапален, также применялись для лечения фолликулярного дискератоза Дарье. Нормализуя клеточный обмен и клеточную адгезию, данные препараты не некоторое время вызывают улучшение течение БДУ, но улучшения не являются значительными и рецидивируют при отмене препаратов [4, 5]. В качестве топической терапии используются также пимекролимус и такролимус [6, 7].

В литературе имеются сообщения об эффективности применения диклофенака натрия в форме 3% геля для лечения БДУ [8, 9, 10].

Следует отметить, что в редких случаях БДУ лечили иммуносупрессантом циклоспорином А [4].

Для эффективного удаления рефрактерно-пролиферативных поражений при БДУ иногда использовались хирургические подходы, такие как дермабразия, электродиссекция и различные абляционные лазерные методики [4, 11, 12].

В клинической практике тяжелые симптомы БДУ в настоящее время предлагается лечить пероральными ретиноидами: ацитретином или изотретиноином [4, 13, 14, 15]. Несмотря на отсутствие данного показания в инструкции по применению препаратов изотретиноина, эффективность данной терапии показана во всех публикациях, однако после прекращения лечения всегда возникают рецидивы, а побочные эффекты в виде хейлита и ксероза встречаются достаточно часто. Следовательно, необходимо выверять дозировку препаратов изотретиноина, рассматривать возможность поддерживающей терапии данной группой лекарственных средств или применять интермиттирующие методики. Достойная результативность терапии БДУ с использованием изотретиноина Lidose была продемонстрирована в нашем случае. Изотретиноин на протяжении нескольких десятилетий демонстрирует высокую эффективность в лечении многих тяжелых дерматозов, сопровождающихся избыточной кератинизацией и себогенезом, активацией комменсальной микрофлоры и воспалением за счет активации TLR-2 и 4 в кератиноцитах, себоцитах и моноцитах [16, 17, 18, 19, 20, 21]. При этом побочные эффекты изотретиноина хорошо изучены, прогнозируемы и доступны к мониторингу в процессе терапии [22].

Назначенная нашей больной поддерживающая терапия препаратом изотретиноина Lidose с последующим переходом на местное применение 0,1% крема адапалена и 0,1% мази такропика в течение нескольких месяцев позволит пролонгировать достигнутый эффект и осуществить профилактику рецидивов.

Таким образом, терапия фолликулярного гиперкератоза Дарье-Уайта остается в настоящее время сложной задачей, требующей тщательного выбора методики лечения и индивидуального подхода в каждом конкретном случае. Накапливающийся опыт позволит разработать клинические рекомендации для ведения пациентов с данным диагнозом.

About the authors

Marianna Drozhdina

FSBEI HE Kirov SMU MOH Russia

Author for correspondence.
Email: drozhdina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7689-8350

Professor, PhD, MD, Professor of the department od dermatovenereology and cosmetology of Kirov state medical University

Russian Federation

Varvara Bobro

FSBEI HE Kirov SMU MOH Russia

Email: bobro.va@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2306-1423
SPIN-code: 2534-4480

Postgraduate of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology of Kirov State Medical University

Elena Derpalyuk

the Nizhny Novgorod branch of the FSBI "State Scientific Center of Dermatovenerology and Cosmetology" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: lena_derpaluk@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-2516-1529
SPIN-code: 9655-9614

заведующая патоморфологическим отделением Нижегородского филиала ФГБУ "ГНЦДК" Минздрава России, кандидат медицинских наук

References

Supplementary files