A clinical case of borderline leprosy

Full Text

Обоснование

Лепра (болезнь Хансена, устаревшее название — проказа) — системное хроническое гранулематозное заболевание инфекционной природы, вызываемое патогенными для человека Mycobacterium leprae и Mycobacterium lepromatosis, с преимущественным поражением кожи, слизистых оболочек и периферической нервной системы [1, 2]. Лепра остается серьезной проблемой общественного здравоохранения, новые случаи заболевания возникают во всем мире, в том числе в Российской Федерации. По данным ВОЗ, первичная заболеваемость достигает 200 тысяч новых случаев в год, и тенденции к снижению данного показателя не наблюдается. Значимую роль в распространении заболевания играют как миграционные процессы, так и значительные туристические потоки на территории эндемичных по лепре стран [3, 4]. Болезнь имеет несколько подтипов с различными клиническими проявлениями, длительный инкубационный период, серьезные осложнения, приводящие к инвалидизации, что требует своевременного выявления и длительного лечения с применением нескольких фармакологических средств. Современные препараты, применяемые для лечения заболевания, помимо антибактериального могут оказывать и токсическое воздействие на организм пациента, вызывая серьезные побочные эффекты [5], что, соответственно, требует особого внимания и высокой степени доказательности при постановке диагноза. Диагностика лепры является сложной задачей для клинициста. Болезнь зачастую имеет стертую, «маскирующуюся» под другие заболевания клиническую картину [1, 6]. Поэтому во всех случаях длительного течения дерматозов (с наличием эритемы, гипер- или гипопигментных пятен, папул, инфильтратов, бугорков, узлов), не регрессирующих при проведении обычной терапии, врачу-дерматологу следует подумать о лепре. При этом важную роль играют эпидемиологический анамнез, неврологический статус, включая состояние болевой, тактильной, температурной чувствительности в очагах поражения кожи и дистальных отделах конечностей, проведение функциональных проб, бактериоскопическое исследование по методу Циля — Нильсена, гистологическое исследование очагов поражения, а также молекулярно-генетическое исследование материала из очагов поражения методом ПЦР [6–8].

В настоящем сообщении мы приводим клинический случай, демонстрирующий сложности диагностики лепры у пациента, проживающего в благополучном по данному инфекционному заболеванию регионе, но в эпидемиологическом анамнезе — частые поездки в эндемичные по лепре страны.

Описание клинического случая

Пациент Г., 67 лет, житель административного центра Северо-Западного федерального округа. Со слов больного, с 2018 по 2020 г. неоднократно обращался в различные медицинские центры, где получал лечение по поводу аллергического дерматита, пиодермии, эффекта не наблюдалось, кожный процесс прогрессировал. В августе 2020 г. обратился к дерматовенерологу ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. Павлова Минздрава России с жалобами на высыпания на коже лица, туловища, верхних и нижних конечностей. Был поставлен предварительный диагноз «саркоидоз», проведено морфологическое исследование биоптатов с двух участков кожи — паховой складки и затылочной области головы. В обоих биоптатах в эпидермисе отмечался акантоз, ортокератоз с паракератозом, очаговый спонгиоз. Дерма была диффузно инфильтрирована лимфоцитами, гистиоцитами с бурым пигментом в цитоплазме, эозинофилами, большим количеством гигантских многоядерных клеток и эпителиоидных клеток, которые образовывали скопления, а в биоптате с затылочной области наблюдались множественные гранулемы саркоидного типа. В сосудах отмечались умеренный отек стенки и набухание эндотелия. Обращала на себя внимание большая выраженность воспалительного инфильтрата в верхних отделах дермы и связь его с волосяными фолликулами, в последних отмечались дистрофические изменения. В отличие от типичной морфологической картины лепры в данном случае воспалительный инфильтрат проникал в эпидермис. Для исключения грибковой природы процесса была проведена дополнительная окраска по методу Гомори — Грокотта — патологических элементов выявлено не было. При окраске по методу Циля — Нильсена и реактивом Шиффа кислотоустойчивых палочек и мицелия или псевдомицелия грибов также не было выявлено. Однако после дорезки материала при повторном окрашивании срезов по методу Циля — Нильсена в одном фрагменте препарата обнаружены макрофаги, содержащие кислотоустойчивые зернистые включения, подозрительные на микобактерии. Было сделано следующее заключение: «Гранулематозный процесс в коже с поражением верхних отделов дермы и волосяных фолликулов и вторичными изменениями в эпидермисе, возможно, микобактериальной этиологии». Учитывая данные гистологического исследования, направлен на консультацию в ФГБУ «НИИЛ» Минздрава России г. Астрахани, госпитализирован 14.10.2020.

Эпидемиологический анамнез: контакты с больными лепрой отрицает, проживает в неэндемичном по лепре регионе, очень часто путешествует по всему миру, бывает в странах, неблагополучных по лепре (Индонезия, Бразилия, Индия, Шри-Ланка, Эфиопия, Филлипины, Китай и др.).

Объективно: при осмотре общее состояние удовлетворительное. Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Подкожно-жировой слой развит равномерно. Сознание не нарушено, во времени и пространстве ориентирован. Контактен. Эмоционально стабилен. Дыхание через нос свободное, выделения из носа отсутствуют. Периферические лимфоузлы увеличены, в паховой области 1,0 х 2,0 см справа,1,5 х 1,5 см слева, плотные, подвижные, безболезненные при пальпации.

Локальный статус: патологический процесс носит распространенный, симметричный характер, локализуется на коже головы, туловища, конечностей, исключая область кожи ладоней и подошв. Высыпания имеют полиморфный характер, представлены эритематозными пятнами, папулами, пустулами, бугорками, эрозиями. На коже лица отмечаются диффузная инфильтрация, множественные папулы ярко-розового цвета, размером от 0,3 до 0,5 см. Кожа в зоне инфильтрации напряжена, «глянцевая», рисунок сглажен. В области надбровных дуг отмечается мелко-пластинчатое шелушение, волосы в области бровей с латеральной стороны разрежены (рис. 1а). Кожа на ушных раковинах отечная, инфильтрированная, с множественными папуло-пустулезными элементами, серозными и геморрагическими корочками (рис. 1б). Кожа волосистой части головы, особенно в области затылка, обильно покрыта папулами ярко-розового цвета, размером от 0,3 до 0,8 см, единичными эрозиями (рис. 1в).

 

Рис. 1. Локальный статус: а — диффузная инфильтрация кожи лица, множественные папуло-пустулезные высыпания; б — папулезные элементы, серозные и геморрагические корочки на фоне инфильтрации кожи ушных раковин; в — папулы ярко-розового цвета на коже в области затылка с переходом на заднюю поверхность шеи; г — папулы с синюшным оттенком на разгибательных поверхностях верхних конечностей; д — бугорковые элементы полушаровидной формы, синюшного цвета в подмышечной области; е — папулы на коже нижних конечностей; ж — папулы на задней поверхности бедра с атрофией центральной зоны; з — изъязвление папулезного элемента на коже ягодицы / Fig. 1. а — diffuse infiltration of the face and multiple papulopustular rashes; b — papular elements, serous and hemorrhagic crusts accompanied by infiltration of the auricles; с — bright pink papules on the skin of the occiput with a transition to the back of the neck; d — papules with a bluish tinge on the extensor surfaces of the upper extremities; е — tuberous elements of a hemispherical shape with a bluish color in the axillary region; f — skin papules on the lower extremities; g — papules on the back of the thigh with atrophy of the central zone; h — ulceration of the papular element on the skin of the buttocks

 

Высыпания, расположенные на разгибательных поверхностях верхних конечностей, представлены папулами розового цвета с синюшным оттенком, вытянутой формы, размером 0,5 х 0,9 см, некоторые папулы на поверхности имеют шелушение, серозно-геморрагические корочки (рис. 1г). В правой подмышечной области имеются бугорковые элементы полушаровидной формы, плотноватой консистенции, синюшного цвета (рис. 1д). Элементы имеют склонность к группированию.

В области нижних конечностей высыпания локализуются на задней поверхности бедер, с переходом на кожу ягодиц, процесс носит папулезный характер, папулы размером от 0,5 до 1,5 см с синюшным оттенком, местами сливаясь, образуют бляшки до 5,0 см в диаметре. На некоторых элементах имеются язвенные дефекты размером от 1,0 до 1,5 см, язвы неправильной формы, покрыты серозно-гнойным отделяемым. В центре многих папул имеется атрофия (рис. 1е, ж, з). Рефлекторный дермографизм красный, реакция ослабленная.

Изменения со стороны периферической нервной системы: при проведении функциональных проб выявлено нарушение температурной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей до нижней трети голени. Тактильная и болевая чувствительность сохранена. Мышечная сила не снижена. При пальпации определяется увеличение малоберцовых и большеберцовых нервов в виде плотного «шнура», нервы болезненны, подвижны. Контрактур нет.

Для проведения лабораторных исследований у пациента взяты кровь на биохимический анализ, ИФА, анализ на ВИЧ, МР, HBS-Ag, HCV-Ag, соскобы со слизистой носа, скарификаты кожи, биопсию кожи для проведения бактериоскопического, патоморфологического и молекулярно-генетического исследования.

При бактериоскопическом исследовании в скарификатах кожи обнаружены гомогенные кислотоустойчивые палочки (рис. 2), бактериоскопический индекс (БИН) 1+, в соскобе со слизистой поверхности носа кислотоустойчивые палочки не обнаружены.

 

Рис. 2. Кислотоустойчивые палочки в мазке, окрашенном по методу Циля — Нильсена / Fig. 2. Acid-resistant bacilli in a smear stained according to the Ziehl — Neelsen method

 

Серологическое исследование методом ИФА на наличие антител классов IgM и IgG к специфическому антигену M. leprae — DIS-BSA показало повышение их уровня: IgM — 0,49 у.е. (норма до 0,15) и IgG — 0,14 у.е. (норма до 0,20); циркулирующие иммунные комплексы — 14,5 у.е. (норма < 10).

Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР с использованием набора GenoTypeLeprae DR показало наличие в исследуемом материале ДНК M. leprae.

В лаборатории патоморфологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России было проведено повторное морфологическое исследование биоптатов кожи. Со стороны эпидермиса отмечались неспецифические изменения в виде умеренного гиперкератоза и акантоза. Во всех отделах дермы были расположены гранулемы, состоящие из гистиоцитов, лимфоцитов и пенистых клеток, гигантских многоядерных клеток Тутона и Пирогова — Лангханса, вокруг которых и периваскулярно были выраженные лимфоцитарные инфильтраты, в центре отдельных гранулем отмечались мелкие фокусы некроза (рис. 3а). Стенки сосудов были инфильтрированы лимфоцитами и макрофагами, эндотелий набухший. Нервные волокна утолщены, дистрофичны, инфильтрированы лимфоцитами и макрофагами. Лимфоцитарный инфильтрат вплотную примыкал к эпидермису (рис. 3б). При окраске по методу Циля — Нильсена микобактерии лепры выявлялись в виде глобул, расположенных как в лепроматозных клетках, так и вне их (рис. 3в). Заключение: «Выявленные изменения соответствуют клиническому диагнозу “лепра”». Таким образом, по сравнению с первичной биопсией обращает на себя внимание большая выраженность процесса: воспаление захватывает все слои дермы и распространяется на сосуды и нервные волокна, что клинически проявилось изменениями чувствительности и некротическими изменениями в центре отдельных элементов.

 

Рис. 3. Морфологическая картина биоптатов кожи: а — диффузная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация дермы, на фоне которой видны множественные лепрозные гранулемы (окр. гематоксилин-эозином. Увеличение х100); б — инфильтрация нервного стволика мононуклеарными элементами (окр. гематоксилин-эозином. Увеличение х200); в — микобактерии лепры в лепрозных и гигантских многоядерных клетках (окр. по методу Циля — Нильсена. Увеличение х200) / Fig. 3. Histology of skin biopsies: а — diffuse lympho-histiocytic dermal infiltrate accompanied by multiplyleprosy granulomas (hematoxylin-eosin staining, 100x); b — nerve infiltration with mononuclears (hematoxylin-eosine staining, 200x); c — Mycobacterium leprae in leprosy and giant multinucleated cells (Ziehl — Neelsenstaining, 200x)

 

Другие лабораторные исследования от 14.10.2020: общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови — в пределах нормы. Результаты исследований на ВИЧ, МР, HBS-Ag, HCV-Ag отрицательные.

На основании клинической картины и результатов лабораторных исследований установлен диагноз: лепра, пограничная форма, активная стадия. Осложнения основного заболевания: хроническая специфическая полинейропатия с чувствительными нарушениями.

Лечение: специфическая терапия проводится с момента установления диагноза в соответствии со Стандартом специализированной медицинской помощи при активной стадии лепры и продолжается по настоящее время. За время лечения получил специфическую химиотерапию в течение 10 месяцев. С целью снижения побочных эффектов противолепрозной терапии в виде нейро- и гепатотоксичности применялись нейропротекторы (тиоктовая кислота, витамины группы В) и гепатопротекторы (гептрал, эссенциале форте). Проводилось курсовое физиотерапевтическое лечение (магнитотерапия, фонофорез с раствором тиоктовой кислоты) на область нижних конечностей.

Клинические проявления на коже лица, разгибательной поверхности рук, в подмышечных областях регрессировали полностью. На коже в паховых областях сохраняются единичные высыпания, участки гиперпигментации.

Обсуждение

Литературные данные свидетельствуют о высокой частоте атипичных клинических проявлений лепры, что делает дифференциальный диагноз этого заболевания весьма сложным [8; 9], и часто оно не диагностируется до появления характерных лепрозных поражений кожи, слизистой носа, рта и т.д. [5]. Представленный клинический случай подтверждает эти данные. Во-первых, его можно рассматривать как атипичное проявление лепры, так как манифест патологических высыпаний на коже располагался нетипично, в так называемых иммунных зонах (подмышечные впадины, паховая область, кожа волосистой части головы), и был представлен в том числе пустулезными высыпаниями, эрозиями, мокнутием, что нехарактерно для начального периода лепры [10]. Во-вторых, пациент в течение длительного времени получал лечение по поводу других дерматозов, включая противоаллергическое и антибактериальное, которое при этом было неэффективным. Через год после начала заболевания дерматологами был предположен диагноз «саркоидоз». На эту мысль наводило прогрессирование процесса и изменение клинической картины в виде появления длительно существующих узелков, бляшек от желтоватого до фиолетового цвета плотно-эластической консистенции, с западением, легкой атрофией и изъязвлениями в центре в сочетании с морфологической картиной гранулематозного воспаления. Но исследования легких и медиастинальных лимфоузлов не подтвердили данный диагноз. Дальнейшее изучение гистологической картины (в том числе окрашивание по методу Циля — Нильсена) позволило выявить микобактериальную природу гранулемы. Подозрение на лепру возникло лишь после получения результатов патогистологического исследования, что свидетельствует о важности бактериологического и гистологического анализов для подтверждения диагноза лепры на самых ранних сроках заболевания [5, 11]. Также необходимо отметить, что морфологический метод с применением дополнительных окрасок по методу Циля — Нильсена не всегда может выявить микобактерии, и в нашем случае потребовались дополнительные срезы и повторные исследования. Такая ситуация может быть связана как с особенностями самого заболевания (например, при туберкулоидном типе лепры в гранулемах редко удается выявить возбудителя), так и с ошибками преаналитического этапа (неправильная фиксация и хранение биоптата), а также с особенностями самой методики окрашивания. Поэтому наиболее надежным методом диагностики лепры при наличии соответствующей морфологической картины является серологическое и особенно молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР с выявлением в исследуемом материале ДНК M. leprae.

Таким образом, представленный клинический случай пограничной формы лепры в очередной раз подтвердил необходимость более широкого внедрения патогистологического, серологического и молекулярно-генетического исследования в повседневную работу дерматологов.

Заключение

Представленное наблюдение свидетельствует о многообразии клинических проявлений лепры, сложности в постановке правильного клинического диагноза, особенно при отсутствии в анамнезе данных о контакте с больными лепрой. Безусловно, специалисты специализированных учреждений дерматовенерологического профиля в своей повседневной работе не должны исключать возможность встречи с лепроматозным больным с атипичным течением заболевания, особенно в случаях, когда пациенты обращаются с длительно протекающими дерматозами, не поддающимися терапии, имея в анамнезе поездки в эндемичные районы или тесный контакт с людьми, больными лепрой.

Участие авторов: разработка концепции (формулировка и развитие ключевых целей и задач), утверждение окончательного варианта статьи (принятие ответственности за все аспекты работы), целостность всех частей статьи, ее окончательный вариант — В.Г. Семенова; подготовка и редактирование текста (составление черновика рукописи, его критический пересмотр с внесением ценного замечания интеллектуального содержания), проведение исследования (анализ и интерпретация полученных данных) — Ю.Ю. Левичева; разработка концепции (формулировка и развитие ключевых целей и задач), подготовка и редактирование текста (составление черновика рукописи, его критический пересмотр с внесением ценного замечания интеллектуального содержания) — Т.Н. Шелепова; проведение исследования (сбор данных, анализ и интерпретация полученных данных) — А.Р. Набиева; анализ литературы, редактирование текста, его критический пересмотр с внесением ценного замечания интеллектуального содержания — А.А. Никоноров; проведение гистологического исследования, предоставление морфологических рисунков, редактирование текста — В.А. Смольянникова; разработка концепции, одобрение окончательной версии статьи — А.А. Кубанов.  

Authors' participation: conceptualization formulation of research goals and aims. Approval of the final version of the article — taking responsibility for all aspects of the published work and the integrity of all parts of the article — Viktoriya G. Semyonova; writing — original draft preparation. Investigation, analysis and interpretation of the data obtained — Yuliya Y. Levicheva; conceptualization — formulation of research goals and aims. Writing — original draft preparation — Tatyana N. Shelepova; data Curation and Formal analysis — Antonina R. Nabieva; writing — review and editing. Preparation of the published work by those from the original research group, revision — including pre- and post-publication stages — Aleksandr A. Nikonorov; histological study and preparation images, manuscript editing — Vera A. Smolyannikova; conceptualization — formulation of research goals and aims. Supervision, approval of the final version of the article — Aleksey A. Kubanov.

About the authors

Viktoriya G. Semyonova

Leprosy Research Institute

Email: v.g.semenova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7708-8707
Россия, N. Ostrovsky str., 3, 414057, Astrakhan

Yuliya Y. Levicheva

Leprosy Research Institute

Email: levicheva@700200.ru
ORCID iD: 0000-0002-1962-4193
Россия, N. Ostrovsky str., 3, 414057, Astrakhan

Tatyana N. Shelepova

Leprosy Research Institute

Email: shelepovatn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8172-2421

Cand. Sci. (Med.), physician

Россия, N. Ostrovsky str., 3, 414057, Astrakhan

Antonina R. Nabieva

Leprosy Research Institute

Email: nabiyeva-1981@list.ru

dermatovenerologist , Cand. Sci. (Med.)

Россия, N. Ostrovsky str., 3, 414057, Astrakhan

Aleksandr A. Nikonorov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: nikonorov_all@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7214-8176
SPIN-code: 3859-7081
Scopus Author ID: 6701729328

senior research associate, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

Vera A. Smolyannikova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: smva@bk.ru

senior research associate, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow; Trubetskaya str., 8–2, 119991, Moscow

Alexey A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

References

Supplementary files