Primary multiple malignant skin tumors: melanoma and basal cell carcinoma

Full Text

Актуальность

Меланома (МК) является высокозлокачественной опухолью нейроэктодермального происхождения, исходящей из меланоцитов и склонной к раннему метастазированию в лимфатические узлы, легкие, головной мозг (ГМ) [1–3]. По данным 2021 г. в РФ в структуре общей онкологической заболеваемости кожа является ведущей локализацией у лиц обоих полов: без меланомы 11,79%, с меланомой 13,76% [4]. В 2021 г. средний показатель заболеваемости меланомой в РФ у мужчин составил 6,77 на 100 тыс. населения, у женщин — 8,74 на 100 тыс. населения [4]. Динамика показателя смертности от МК не введена в абсолютных числах смертей на 100 тыс. населения в различных возрастных группах у лиц обоих полов в период с 2017 по 2021 г. в РФ представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Динамика показателя смертности от меланомы кожи в абсолютных числах смертей на 100 тыс. населения в различных возрастных группах у лиц обоих полов в период с 2017 по 2021 г. в РФ

Fig. 1. Dynamics of the mortality rate from skin melanoma in absolute numbers of deaths per 100,000 population in various age groups in both sexes in the period from 2017 to 2021 in the Russian Federation

 

По данным за 2021 г. в РФ средний возраст пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом МК у лиц обоих полов составил 62,2 г. [4]. В 2021 г. в РФ было зарегистрировано следующее распределение заболевших МК по стадиям: стадия I — 36,0%, стадия II — 43,5%, стадия III — 11,0%, стадия IV — 8,5%, стадия не установлена — у 0,9% [5]. Среди впервые заболевших активно заболевание выявлено у 27,8% пациентов [5]. Несмотря на то, что меланома является наименее распространенной злокачественной опухолью кожи, более 80% смертей от всех злокачественных образований кожи приходится на ее долю [6, 7]. Метастазы меланомы в ГМ встречаются с частотой от 15 до 40% от всех локализаций метастазов меланомы и являются причиной более 50% летальных исходов у пациентов [8, 9].

В мире в последние годы наблюдается рост заболеваемости МК среди лиц в возрасте старше 60 лет, особенно среди мужчин в отдельных частях Европы и, по прогнозам, ожидается сохранение этой тенденции в течение следующих десятилетий [10, 11]. Выше представленные данные свидетельствуют о ежегодном увеличении заболеваемости МК, что подтверждает актуальность данной проблемы для мирового здравоохранения [12].

Вес пациентов, живущих пять и более лет после постановки диагноза МК, увеличивается в связи с улучшением выживаемости пациентов благодаря достижениям современной терапии. В связи с этим возрастает количество пациентов, у которых, кроме МК, могут развиться другие злокачественные образования [13]. Учет первично множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) в государственной отчетности РФ ведется с 1991 г. [14]. В 2021 г. в РФ впервые выявлено 58 217 ПМЗО (39,9 на 100 тыс. населения), что составляет 10,0% от всех впервые выявленных злокачественных образований [4]. ПМЗО кожи, по данным ряда авторов, встречаются в 4,2–24% случаев от всех ПМЗО [13, 15]. В государственной отчетности все злокачественные немеланомные опухоли кожи, включая базальноклеточный рак (БКР), учитываются в совокупности, что делает невозможным анализ статистических данных по отдельной нозологии. По данным ряда авторов, при ПМЗО кожи сочетание БКР с меланомой встречается в 6,72–40,9% случаев [16, 17]. Представленная неутешительная статистика ПМЗО у пациентов требует пристального внимания не только врачей-дерматовенерологов, но и врачей, работающих в первичном звене здравоохранения, терапевтов, неврологов. В рамках Указа Президента РФ от 21.07.2020 № 474 «О национальных целях развития Российской Федерации на период до 2030 года» реализуется национальный проект «Здравоохранение». Приоритетными задачами проекта являются снижение смертности населения от всех причин до 11,5 случая на 1000 человек населения к 2030 г. и повышение ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет. Реализовать поставленную задачу должен помочь в том числе федеральный проект «Борьба с онкологическими заболеваниями». Однако в 2021 г. по сравнению с 2020 г. в РФ отмечен рост показателя общей смертности на 14,4% — до 16,7 случая на 1000 человек населения (в 2020 г. — 14,6 случая на 1000 человек населения), число умерших составило 2441,6 тысячи человек и увеличилось на 303 тысячи человек [18]. Для снижения смертности пациентов необходимо усилить меры по выявлению злокачественных опухолей кожи, в первую очередь МК, на I–II стадиях и своевременной маршрутизации пациентов в онкологические учреждения.

Описание случая

Пациентка С., 52 года, поступила 24.08.2022 в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России с жалобами на периодическое головокружение, головные боли диффузного давящего характера, общую слабость, эпизоды нарушения речи в течение последних трех месяцев. На коже волосистой части головы беспокоит образование, которое периодически кровоточит при травматизации.

Anamnesis morbi: со слов пациентки, в мае 2019 г. заметила новообразование на коже лба, которое никак не беспокоило. В последние два года при расчесывании стала замечать образование на коже волосистой части головы, которое периодически кровоточило. В начале 2022 г. стала испытывать головную боль диффузного давящего характера, в августе 2022 г. по результатам проведения МРТ ГМ выявлено объемное образование левой лобной доли, интенсивно накапливающее контраст с наличием масс-эффекта на передние рога боковых желудочков, с зоной массивного перифокального отека (рис. 2).

 

Рис. 2. МРТ головного мозга. Объемное образование левой лобной области: a — МРТ в режиме FLAIR в аксиальной проекции, определяется объемное образование гетерогенно-гиперинтенсивной структуры с неровными контурами (стрелка) и выраженным перифокальным отеком, срединные структуры и боковые желудочки деформированы, смещены; б — МРТ в режиме T1 ISO с контрастным усилением в аксиальной проекции, отмечается активное неоднородное накопление контрастного препарата в структуре опухоли (стрелка); в — МРТ в режиме Т2 в аксиальной проекции, отмечаются жидкостные (некротические?) включения в структуре объемного образования (стрелка); г — МРТ в режиме Т2GRE* в аксиальной проекции, определяются включения отложений продуктов биодеградации гемосидерина в структуре объемного образования (стрелка); д — МРТ в режиме Т2 в корональной проекции, отмечается распространенная зона вазогенного отека вещества головного мозга (стрелка); е — МРТ в режиме T1 ISO с контрастным усилением в сагиттальной проекции (стрелка)

Fig. 2. MRI of the brain. Volumetric formation of the left frontal area; a — MRI in FLAIR mode in axial projection, the volumetric formation of a heterogeneous hyperintensive structure with uneven contours (arrow) and pronounced perifocal edema is determined, the median structures and lateral ventricles are deformed, displaced; б — MRI in T1 ISO mode with contrast enhancement in axial projection, there is an active heterogeneous accumulation of contrast agent in the tumor structure (arrow); в — MRI in T2 mode in axial projection, liquid (necrotic?) inclusions in the structure of volumetric education (arrow); г — MRI in the T2GRE* mode in the axial projection, inclusions of deposits of hemosiderin biodegradation products in the structure of volumetric formation are determined (arrow); д — MRI in the T2 mode in the coronal projection, there is a common area of vasogenic edema of the brain substance (arrow); е — MRI in T1 ISO mode with contrast enhancement in sagittal projection (arrow)

 

Пациентка проконсультирована нейрохирургом, рекомендовано удаление предположительно доброкачественной опухоли с последующей гистологической верификацией диагноза.

Anamnesis vitae: росла и развивалась нормально. Наличие у родственников кожных заболеваний: у родной тети диагностирована меланома кожи десять лет назад с летальным исходом. Оперирована по поводу нарушения оттока мочи в детстве. Избыточную инсоляцию отрицает. Перенесенные заболевания: ОРВИ, ветряная оспа. Аллергологический анамнез не отягощен. Хронический пиелонефрит вне обострения.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст., контролируемая артериальная гипертензия, риск развития ССО 3. Целевой уровень АД менее 135/85 мм рт. ст. ХБП С2 СКФ (по формуле CKD-EPI): 81 мл/мин/1,73 м². Хронический пиелонефрит вне обострения. Полип цервикального канала.

Status praesens: состояние удовлетворительное. Кожный покров и видимые слизистые нормальной окраски. Неврологический статус: сознание ясное, ШКГ — 15 баллов. Ориентирована во всех сферах адекватно. Менингеальной симптоматики нет. Зрение снижено вдаль, миопия.

Status localis: на коже волосистой части головы в лобной области образование размером 10 × 18 мм в диаметре, телесного цвета, края валикообразно приподняты, в центре изъязвление. На коже лба слева над бровью образование кожи размером 7,9 × 9 мм в диаметре, телесного цвета, края валикообразно приподняты. Регионарные лимфатические узлы не пальпируются.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Результаты лабораторных и инструментальных исследований, проведенных пациентке до операции, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты лабораторных и инструментальных исследований до операции

Table 1. Results of laboratory and instrumental researches before surgery

Лабораторные и инструментальные исследования	Результаты
МРТ головного мозга 15.08.2022	В левой лобной доле определяется дополнительное образование неправильной бугристой формы размерами 4,1 × 3,7 × 2,9 см с наличием масс-эффекта на передние рога боковых желудочков; кистозной геморрагической структурой, зоной массивного перифокального отека; после внутривенного контрастирования отмечается неоднородное накопление парамагнетика
Рентген ОГК 20.08.2022	Без очаговых и инфильтративных изменений
ЭКГ 20.08.2022	Миграция водителя ритма от синусового узла к предсердиям с ЧСС 77 уд/мин; вертикальное положение ЭОС; диффузные изменения миокарда, более выраженные в нижне-боковой стенке
УЗИ вен нижних конечностей 20.08.2022	Без признаков тромбоза; проходимость глубоких и поверхностных вен нижних конечностей сохранена
Клинический (общий) анализ крови 20.08.2022	Гемоглобин — 156 г/л; лейкоциты — 9,84*109/л; эритроциты — 5,22*10^12/л; тромбоциты — 338*10^19/л; СОЭ — 12 мм/ч
Биохимический анализ крови 20.08.2022	АЛТ — 17,2 Ед/л; АСТ — 12,5 Ед/л; креатинин — 74,0 мкмоль/л; мочевина — 5,0 ммоль/л; общий белок — 82,4 г/л
Клинический анализ мочи 20.08.2022	pH — 7; плотность — 1,010; белок — не обнаружен; глюкоза — не обнаружена; лейкоциты: 1–2 в п/зр.; эпителий плоский — 1–2 в п/зр.
Коагулограмма 20.08.2022	АЧТВ — 31,7 сек; протромбин по Квику — 97%; МНО — 1,04; фибриноген — 3,95 г/л
Анализ крови на HIV, HBSAg, RW 20.08.2022	Отрицательно
ПЦР SARS-CoV-2 24.08.2022	Отрицательно
Консультация офтальмолога 24.08.2022	Астигматизм сложный миопический OU, миопия высокой степени OD и средней степени OS, амблиопия вследствие анопсии OD

 

Диагноз клинический предварительный: образование левой лобной доли ГМ. Множественные образования кожи волосистой части головы и лба.

План лечения: подготовка к микрохирургическому удалению опухоли ГМ.

Операция 25.08.2022: микрохирургическое удаление опухоли левой лобной доли с применением нейрофизиологического мониторинга. Удаление образования кожи волосистой части головы в лобной области. Весь удаленный материал отправлен на прижизненное патологоанатомическое исследование. Состояние пациентки после операции стабильное. По контролю МРТ ГМ состояние после костно-пластической трепанации черепа в левой лобной области по поводу оперативного удаления опухоли левой лобной доли с признаками выраженного вазогенного отека в левых лобной и островковой долях с распространением на мозолистое тело и формированием участка гипоперфузии латерально от полости. Дислокация срединных структур вправо до 0,5 см. Вклинение левой поясной извилины под фалькс. Хроническая субдуральная гематома слева. Пневмоцефалия (рис. 3).

 

Рис. 3. МРТ и КТ головного мозга. Опухоль левой лобной доли, состояние после хирургического удаления опухоли: a — МРТ в режиме IR-FSPGR в аксиальной проекции, отмечается постоперационная полость (стрелка), выполненная ликворным и геморрагическим содержимым; б — МРТ в режиме IR-FSPGR с контрастным усилением в аксиальной проекции, отмечается умеренное, неравномерное накопление контрастного препарата по периферии послеоперационной полости (стрелка); в — МРТ в режиме Т2-FLAIR в аксиальной проекции, субдурально определяется серповидный участок повышенного относительно ликвора МР-сигнала толщиной до 0,7 см; г — МРТ в режиме Т2 в аксиальной проекции, отмечается распространенная зона вазогенного отека вещества головного мозга левого полушария с признаками дислокации срединных структур и боковых желудочков; д — МРТ в режиме IR-FSPGR с контрастным усилением в сагиттальной проекции; е — КТ головного мозга, костный режим, определяется зона оперативного доступа (стрелка), костный лоскут располагается ровно

Fig. 3. MRI and CT of the brain. Tumor of the left frontal lobe, a condition after surgical removal of the tumor: a — MRI in IR-FSPGR mode in axial projection, there is a postoperative cavity (arrow) made with cerebrospinal fluid and hemorrhagic contents; б — MRI in the IR-FSPGR mode with contrast enhancement in the axial projection, there is a moderate, uneven accumulation of contrast agent along the periphery of the postoperative cavity (arrow); в — MRI in T2-FLAIR mode in axial projection, subdurally determined sickle-shaped area of increased relative to the cerebrospinal fluid MR signal thickness up to 0.7 cm; г — MRI in T2 mode in axial projection, there is a common area of vasogenic edema of the brain substance of the left hemisphere with signs of dislocation of median structures and lateral ventricles; д — MRI in IR-FSPGR mode with contrast enhancement in sagittal projection; е — CT of the brain, bone mode, the zone of operative access is determined (arrow) the bone flap is located exactly

 

Прижизненное патологоанатомическое исследование

Операционный материал в виде удаленных фрагментов образования ГМ и кожи помещался в забуференный нейтральный 10% формалин для фиксации и после стандартной гистологической проводки был залит в парафиновые блоки. Гистологические срезы толщиной 3–4 мкм были изготовлены с использованием ротационных микротомов CUT4260 (Германия), окрашены гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) антител к панцитокератину (PanCK), CK7, CK20, Ki67, p53, GFAP, S100, HMB45 проводилось с помощью иммуностейнера Ventana UltraBenchmark (Германия), перечень использованных маркеров представлен в табл. 2.

 

Таблица 2. Иммуногистохимические маркеры, применявшиеся в исследовании

Table 2. Immunohistochemical markers used in the study

Рисунок 5	Наименование	Клон	Разведение	Фирма-производитель
а	CK7	OV-TL 12/30 моноклон.	Ready to use	Roche, Германия
б	CK20	CONFIRM anti-Cytokeratin 20 (SP33) моноклон.	Ready to use	Roche, Германия
в	Ki-67	CONFIRM anti-Ki-67 (30-9) моноклон.	Ready to use	Roche, Германия
г	Панцитокератин (PanCK)	anti-Pan Keratin (AE1/AE3/PCK26) моноклон.	Ready to use	Roche, Германия
д	GFAP	Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) (EP672Y) моноклон.	Ready to use	Roche, Германия
е	S100	CONFIRM anti-S100 (Polyclonal)	Ready to use	Roche, Германия
ж	HMB45	CONFIRM anti-Melanosome (HMB45) моноклон.	Ready to use	Roche, Германия
з	p53	D0-7 моноклон.	Ready to use	Roche, Германия

 

Макроскопическое описание удаленного операционного биоматериала образования ГМ: фрагменты ткани белого цвета, дряблой консистенции, размерами по 25 × 10 мм. Микроскопическое описание: фрагменты ткани ГМ с инвазивным ростом образования, построенного из атипичных полиморфных клеток с эозинофильной цитоплазмой, четкой клеточной стенкой, формирующей солидные поля. Отмечаются участки некрозов, очаговая нейтрофильная и лимфоплазмоцитарная инфильтрации (рис. 4). Материал направлен на ИГХ.

 

Рис. 4. Гистологический препарат метастаза меланомы с воспалительной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином, ×400

Fig. 4. Histological preparation of melanoma metastasis with inflammatory infiltration. Staining with hematoxylin and eosin, ×400

 

При проведении ИГХ отмечается диффузная цитоплазматическая экспрессия S100, Ki67 — до 15%, очаговая экспрессия HMB45, ядерная экспрессия p53 в единичных клетках, отсутствует экспрессия CK7, CK20, GFAP, PanCK в клетках опухоли (рис. 5).

 

Рис. 5. ИГХ: a — ИГХ с антителом к СК7: экспрессии не обнаружено, ×400; б — ИГХ с антителом к СК20: экспрессии не обнаружено, ×400; в — ИГХ с антителом к Ki67: индекс мечения составил 15%, ×400; г — ИГХ с антителом к панцитокератину (PanCK): экспрессии не обнаружено, ×400; д — ИГХ с антителом к GFAP: экспрессии не обнаружено, ×400; е — ИГХ с антителом к S100: отмечается диффузная цитоплазматическая экспрессия в клетках опухоли, ×400; ж — ИГХ с антителом к HMB45: отмечается очаговая экспрессия HMB-45 опухолевыми клетками, ×400; з — ИГХ с антителом к р53: слабо выраженная ядерная экспрессия в единичных опухолевых клетках, ×400

Fig. 5. Immunohistochemical study: a — Immunohistochemical study with an antibody to SK7: no expression i was detected, ×400; б — Immunohistochemical study with an antibody to SK20: no expression was detected, ×400; в — Immunohistochemical study with an antibody to Ki67: the tagging index was 15%, ×400; г — Immunohistochemical study with an antibody to Pancytokeratin (PanCK): no expression was detected, ×400; д — Immunohistochemical study with an antibody to GFAP: no expression was detected in tumor cells, ×400; е — Immunohistochemical study with an antibody to S100: diffuse cytoplasmic expression was noted, ×400; ж — Immunohistochemical study with an antibody to HMB45: focal expression of HMB-45 by tumor cells, ×400; з — Immunohistochemical a study with an antibody to p53: weakly expressed nuclear expression in single tumor cells, ×400

 

Патоморфологическое заключение: гистоморфологическая картина метастаза беспигментной эпителиоидной меланомы в ГМ.

Макроскопическое описание удаленного операционного биоматериала образования кожи: кожный лоскут размерами 37 × 30 мм, серо-розового цвета, с наличием в центре участка изъязвления неправильной формы, размерами 10 × 18 мм, частично покрытого белесоватым струпом. На разрезе в области изъязвления слои кожи нарушены, представлены плотной белесоватой тканью глубиной до 1,5 мм. Микроскопическое описание: фрагменты кожи с субэпителиальным ростом образования, построенного из атипичных базалоидных клеток, формирующих преимущественно солидные поля и нодулярные структуры, с участками «стекания» с реактивно измененного эпидермиса, с поверхностными изъязвлениями, скоплениями на поверхности фибрина и нейтрофильных лейкоцитов. Образование удалено в пределах здоровых тканей, края резекции интактные. Для исключения возможной смешанной опухоли материал направлен на ИГХ (риc. 6).

 

Рис. 6. a — Макроскопическое изображение удаленного образования кожи; б — Базальноклеточная карцинома, гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, ×200; в — ИГХ с антителом к S100: отмечается диффузная цитоплазматическая экспрессия в резидуальных активированных меланоцитах, ×400; г — ИГХ с антителом к HMB45: отмечается диффузная экспрессия HMB45 в резидуальных активированных меланоцитах, ×400

Fig. 6. a — Macroscopic image of the removed skin formation; б — Basal cell carcinoma, histological preparation, hematoxylin and eosin staining, ×200; в — Immunohistochemical study with an antibody to S100: diffuse cytoplasmic expression in residual activated melanocytes is noted, ×400; г — Immunohistochemical study with an antibody to HMB45: diffuse expression of HMB45 in residual activated melanocytes is noted, ×400

 

Гистологическое заключение образования кожи волосистой части головы: базальноклеточная карцинома ICD-О-3 8090/3 сТ1(m).

Заключительный диагноз при выписке из нейрохирургического отделения:

Основное заболевание: С79.3 Метастаз меланомы в левую лобную долю. Шкала Карновского 90 баллов. Базальноклеточная карцинома волосистой части головы.

Сопутствующие заболевания: без изменений (см. выше).

Выписывается в удовлетворительном состоянии под наблюдение специалистов по месту жительства.

Консультация врача-дерматовенеролога, сотрудника кафедры дерматовенерологии имени академика Ю. К. Скрипкина ЛФ 31.08.2022.

С целью выявления первичного очага меланомы пациентке было проведено картирование кожного покрова на программно-аппаратном комплексе FotoFinder body studio (Германия) с последующей оценкой злокачественности дерматоскопических изображений искусственным интеллектом (ИИ). Оценка проводилась по шкале в диапазоне значений от 0,0 до 1,0, где цифры в диапазоне от 0,0 до 0,2 означают неподозрительные образования кожи, от 0,21 до 0,49 — сомнительные, а от 0,5 до 1,0 — подозрительные. Всего на теле пациентки было обнаружено и исследовано 92 образования кожи. ИИ определил образование кожи № 1 на лице слева в области виска как подозрительное со значением 0,8 (рис. 7).

 

Рис. 7. Макроснимок пациентки при картировании кожи в боковой проекции слева: a — красным квадратом [01] со стрелкой обозначено подозрительное образование кожи № 1 на лице слева в области виска; б — оценка злокачественности образования кожи № 1 ИИ равна 0,8; в — макроснимок подозрительного образования кожи № 1; г — дерматоскопическое изображение подозрительного образования кожи № 1: обнаружены извитые древовидные сосуды, в центре образования изъязвление, границы нечеткие, края приподняты

Fig. 7. A macro photograph of the patient when mapping the skin in the lateral projection on the left: a — a red square [01] with an arrow indicates a suspicious skin formation No. 1 on the left side of the face in the temple area; б — assessment of the malignancy of skin formation No. 1 by artificial intelligence is 0.8; в — macro-image of suspicious skin formation No. 1; г — dermatoscopic image of suspicious skin formation No. 1: convoluted tree-like vessels were found, ulceration in the center of the formation, the borders are fuzzy, the edges are raised

 

При прицельном дерматоскопическом исследовании образования № 1 обнаружены извитые древовидные сосуды, в центре образования изъязвление, границы нечеткие, края приподняты. Дерматоскопическая картина образования № 1 соответствует БКР кожи. Образование на коже правой руки № 21 ИИ оценил как сомнительное (рис. 8). Пациентка сообщила, что в 2019 г. с данного образования брали материал для цитологического исследования, по результатам которого обнаружили клетки, подозрительные к меланоме. Врач-дерматовенеролог по месту жительства рекомендовал иссечение образования, однако по семейным обстоятельствам пациентка не явилась на процедуру, в дальнейшем образование ее никак не беспокоило, стало регрессировать, пациентка к врачам больше не обращалась. Прицельное дерматоскопическое исследование однозначного ответа не дало: образование представлено бесструктурным пятном светло-коричневого цвета с небольшим разряжением пигмента и регрессом в центре, симметрично по двум осям, границы размыты.

 

Рис. 8. Макроснимок пациентки при картировании кожи в боковой проекции справа: a — красным квадратом (маркером) [21] со стрелкой обозначено образование кожи правой руки № 21; б — оценка злокачественности образования кожи № 21 искусственным интеллектом равна 0,31 (сомнительное образование); в — макроснимок образования кожи № 21; г — дерматоскопическое изображение образования кожи № 21: бесструктурное пятно светло-коричневого цвета с небольшим разряжением пигмента и регрессом в центре, симметричное по двум осям, с размытостью границ

Fig. 8. A macro photograph of the patient when mapping the skin in the lateral projection on the right: a — a red square (marker) [21] with an arrow indicates the formation of the skin of the right hand No. 21; б — the assessment of the malignancy of skin formation No. 21 by artificial intelligence is 0.31 (questionable education); в — is a macro-image of skin formation No. 21; г — is a dermatoscopic image of skin formation No. 21: a structureless spot of light brown color with a slight discharge of pigment and regression in the center, symmetrical along two axes, with blurred borders

 

Заключение врача-дерматовенеролога: достоверно определить первичный очаг меланомы на коже методом картирования кожного покрова не удалось. Дерматоскопическая картина подозрительного образования № 1 на коже лица слева над бровью соответствует БКР. Дерматоскопическая картина сомнительного образования № 21 на коже правой руки наиболее вероятно соответствует МК в стадии регресса. Пациентка направлена к онкологу для решения вопроса о тактике дальнейшего обследования и лечения.

Консультация онколога 07.09.2022: назначены лабораторные и инструментальные исследования для определения дальнейшей тактики лечения.

Консультация онколога 09.11.2022.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Результаты лабораторных и инструментальных исследований пациентки после консультации онколога

Table 3. Results of laboratory and instrumental examinations of the patient after consultation with an oncologist

Лабораторные и инструментальные исследования	Результаты
Заключение ПЭТ-КТ 03.10.2022	Гипоплотная аметаболичная зона лобной доли слева (состояние после хирургического лечения); образования с гиперфиксацией РФП правой доли щитовидной железы неясного генеза; гепатомегалия, жировая инфильтрация печени; жидкостное образование селезенки (рис. 9)
Молекулярно-генетическое исследование с парафинового блока № 1381/22-1 препарата опухоли головного мозга 05.10.2022	Мутация c.1798_1799delGTinsAA(V600K) гена BRAF не обнаружена; мутация c.1798_1799delGTinsAG(V600R) гена BRAF не обнаружена; в экзоне 15 гена BRAF выявлена соматическая мутация p.V600Е (c.1799T>A, rs113488022), зарегистрированная в международной базе данных COSMIC (ID COSM475) как патогенный клинически значимый вариант (методы: ПЦР в реальном времени и прямое секвенирование по Сэнгеру (Insider Full RAS), НОМОТЕК (РУ РЗН 2021/14479); CFХ-96, БиоРад; ABI 3500 Genetic Analyzer, Applied Biosystems); в экзонах 9, 11, 13 и 17 гена KIT соматических мутаций не выявлено (методы: ПЦР (GenAmp PCRSystem 9700, Applied Biosystems), секвенирование (AB 3500 Genetic Analyzer, Applied Biosystems))
Определение уровня опухолевого маркера S100 в венозной крови 06.10.2022	Результат 0,054 нг/мл (референсный интервал 0,005–0,105 нг/мл)
Ультразвуковое исследование щитовидной железы чрескожное 10.10.2022	Щитовидная железа: положение типичное, сохранена в размерах; правая доля — множество узловых образований от 6 мм до 16*8 мм (узлы неоднородные с коллоидным компонентом с неравномерной васкуляризацией); рядом подкапсульный изоэхогенный узел 17*8 мм с четкими контурами, неравномерной васкуляризацией; левая доля — множество узловых образований, макс. узел в н/полюсе 26*12 мм с четкими контурами с мелкокистозным компонентом; мелкие гипоэхогенные узлы до 7 мм; все узлы с четкими контурами; в месте перехода правой доли в перешеек узел с мелкокистозным компонентом 12*8 мм; в проекции перешейка узлы до 7–8 мм; регионарные л/узлы без особенностей заключение: многоузловой зоб
Цитологическое исследование пунктата узлов щитовидной железы (6 препаратов) окраска по Паппенгейму от 11.10.2022	1, 3 — коллоидно-клеточный узел с кистозными изменениями (по системе Bethesda, 2017 — II категория); 2 — на фоне слабовыраженной лимфоидной инфильтрации цитограмма пролиферации B-клеток (по системе Bethesda, 2017 — II категория)
Соскоб на онкоцитологию от 20.10.2022	Образование № 1 — цитограмма соответствует базальноклеточному раку кожи; образование № 21 — элементы крови и небольшие скопления чешуек плоского эпителия

 

Заключение онколога: ПМЗО: 1. Метастаз меланомы кожи без ВПО в ГМ. T0N0M1d, IV стадия. 25.08.2022 микрохирургическое удаление опухоли левой лобной доли с применением нейрофизиологического мониторинга; в процессе иммунотерапии пембролизумаб. 2. Рак кожи волосистой части головы. T1N0M0, I стадия. Состояние после хирургического лечения от 25.08.2022.

К настоящему времени пациентке проведено лечение по схеме sh0876 1 линия 1 курс пембролизумаб 400 мг в/в, цикл 42 дня.

 

Рис. 9. a — карта МР-перфузии CBV: отмечается обширная зона гипоперфузии в зоне удаленной опухоли и снижение показателей в зоне отека; б — ПЭТ изображение в аксиальной проекции с 18F-ФДГ: данные коррелируют с МР-перфузией; в — на ПЭТ изображении всего тела 18F-ФДГ выявляется очаг повышенной аккумуляции радиофармацевтического препарата в проекции правой доли щитовидной железы

Fig. 9. a — map of CBV MR perfusion shows an extensive hypoperfusion zone in the area of the removed tumor and a decrease in indicators in the area of edema; б — PET image in axial projection with 18F-FDG data correlate with MR perfusion; в — PET image of the entire body of 18F-FDG reveals a focus of increased accumulation of radiopharmaceutical drug in the projection of the right lobe of the thyroid gland

 

Обсуждение

Наличие у пациентки С. подозрительных образований на коже волосистой части головы и лба в сочетании с объемным образованием ГМ, а также наличие МК в семейном анамнезе стали сигналом для проведения диагностического поиска на предмет выявления меланомы, метастазы которой занимают третье место по частоте поражения ГМ среди солидных опухолей [9, 19]. При МР-динамическом контрастировании различия при количественной оценке тканевой перфузии меланом и глиальных опухолей незначительны [20]. Пациентка была направлена в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России с образованием ГМ, которое изначально расценивалось как доброкачественное, что говорит о недостаточной точности неинвазивных методов диагностики патологии ГМ [8]. Полученные результаты патоморфологического исследования подтвердили предположение о наличии у пациентки метастатической меланомы. При исследовании препаратов удаленного образования ГМ была установлена типичная картина метастаза: клетки эпителиоидного вида, глиальная или нейтральная дифференцировка отсутствует, клетки формируют солидные поля и тяжи, при проведении ИГХ выявлена положительная экспрессия меланоцитарных маркеров S100 и HMB45. Однако наличие первичного очага меланомы на коже волосистой части головы было исключено. При гистологическом исследовании удаленного образования кожи были выявлены типичные участки разрастания и «стекания» из базального слоя эпидермиса атипичных клеток базалоидного типа с формированием преимущественно солидных нодулярных образований в дерме. Для исключения смешанной опухоли — коллизии МК и БКР, было проведено ИГХ с меланоцитарными маркерами и были выявлены активированные меланоциты в толще базальноклеточной карциномы, атипичных меланоцитов обнаружено не было. БКР в основном возникает на участках кожи, подверженных избыточной инсоляции, и представляет собой медленно растущую и редко метастазирующую опухоль [21]. Точную давность возникновения БКР на коже волосистой части головы у пациентки С. установить сложно, образование на коже лба пациентка заметила приблизительно три года назад. Hyunje G. Cho и соавт. предположили, что множественный БКР кожи является клиническим маркером наследственной предрасположенности к раку, в том числе к инвазивной меланоме [22]. Одновременное появление множественных очагов БКР требует дальнейшего изучения на предмет наличия у пациентов дефектов зародышевой линии в генах репарации ДНК, что приводит к повышенной предрасположенности к внутренним злокачественным образованиям. Описания пациентов с несколькими опухолями различной локализации начали появляться в научной литературе еще несколько столетий назад. Клинико-морфологические критерии первичной множественности злокачественных опухолей впервые были предложены Т. Billroth в 1889 г. [23]. Критерии постановки диагноза множественных злокачественных опухолей были сформулированы S. Warren и O. Gates в 1932 г. [24]:

1) злокачественный характер каждой опухоли должен быть подтвержден морфологически;

2) опухоли должны быть расположены раздельно;

3) возможность того, что вторая опухоль является метастазом первой, должна быть исключена.

При картировании кожи у пациентки был обнаружен второй очаг БКР на коже лица слева над бровью, однако достоверно определить первичный очаг меланомы не удалось. Дальнейший диагностический поиск был направлен на обнаружение возможного первичного очага меланомы с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) в режиме «все тело», первичный очаг также не был найден. По данным литературы, пациенты с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составляют примерно от 1 до 8% всех случаев меланом и до 12,6% всех случаев метастазов злокачественных опухолей без первичного очага [25, 26]. Механизмы, лежащие в основе развития и прогрессирования меланомы без выявленного первичного очага, до конца не выяснены. В научном сообществе обсуждаются две гипотезы. Первая гипотеза предполагает, что первичный сайт генерирует клональную пролиферацию стационарных и подвижных клеток. Первичный очаг подвергается регрессу или процессу покоя под влиянием иммунного надзора, в то время как подвижные клетки вызывают метастатическую диссеминацию. Вторая гипотеза предполагает, что эктопические меланоциты, расположенные в лимфатических узлах, могут подвергаться злокачественной трансформации, приводящей к метастатической меланоме в отсутствие идентифицируемой первичной опухоли. Имеются данные о том, что пациенты с меланомой без выявленного первичного очага более восприимчивы к терапии по сравнению с подтвержденной меланомой кожи, вероятно, из-за более высокой иммуногенности, что отражается в иммунологически опосредованном регрессе первичного очага [27–29]. На консультации у дерматовенеролога пациентка сообщила, что в 2019 г. с образования № 21 брали материал для цитологического исследования, по результатам которого обнаружили клетки, подозрительные на меланому. Несмотря на то что врач-дерматовенеролог в соответствии с порядком оказания медицинской помощи направил пациентку к онкологу и рекомендовал иссечение образования с обязательным гистологическим исследованием, пациентка не явилась на процедуру, в дальнейшем к врачам не обращалась, при этом ее состояние никто не контролировал, пациентке не был предложен индивидуальный график дальнейшего обследования и повторного консультирования, возможность пролечить пациентку на ранней стадии заболевания была упущена. Повторно пациентка попала в медицинское учреждение уже с развернутой неврологической симптоматикой на фоне метастазов меланомы в ГМ, что значительно ухудшило прогноз продолжительности жизни. Данный клинический случай иллюстрирует значительные пробелы в маршрутизации пациентов с подозрением на меланому. Поскольку результаты современной терапии меланомы без выявленного первичного очага сопоставимы с результатами терапии подтвержденной меланомы, дальнейшие попытки обнаружить первичный очаг были прекращены по согласованию с онкологом [30]. Для выбора тактики лечения пациентке были проведены молекулярно-генетические тесты. При исследовании ДНК в экзоне 15 гена BRAF у пациентки была выявлена соматическая мутация p.V600Е (c.1799T>A, rs113488022). Наличие мутаций BRAF, cKIT и NRAS ассоциировано с повышенным риском метастатического поражения ГМ. В исследовании 2012 г. было отмечено повышение частоты возникновения церебральных метастазов меланомы у пациентов с мутациями BRAF и сKIT (24 и 23% соответственно) по сравнению с подтипом меланомы без мутаций (12%). Мутация BRAF выявляется примерно у 50% пациентов с метастатической меланомой кожи и играет важную роль в пути MAPK (RAS–RAF–МЕК–ERK) [31]. Выявление герминативных мутаций с помощью молекулярно-генетических тестов важно не только для выбора тактики лечения, но и для выявления здоровых носителей в семьях с отягощенным анамнезом по меланоме с целью пристального динамического наблюдения. За последние несколько лет было зарегистрировано большое количество наследственных и соматических генетических изменений при МК. Чаще всего герминативные мутации происходят в гене CDKN2A (22% случаев), реже — в CDK4, TERT, ACD, TERF2IP, POT1, MITF, MC1R и BAP1 [32]. Соматические мутации в основном связаны с митоген-активируемым протеинкиназным каскадом. Они классифицируются в соответствии с наиболее часто мутирующими генами на четыре основных типа: BRAF (серин/треониновая протеинкиназа B-raf), наиболее частые мутации NRAS (гомолог вирусного онкогена нейробластомы RAS), NF1 (нейрофибромин 1) и тройной дикий тип (отсутствие мутации в каждом из этих трех генов) [33]. Мутации в генах BRAF и NRAS рассматриваются как главные прогностические факторы в отношении меланомы [34]. Прогрессирующая BRAF-мутированная меланома имеет более благоприятный прогноз по выживаемости в течение первых 6 месяцев [35]. В настоящее время возможности лечения метастатической меланомы расширились за счет появления таргетных и иммуноонкологических препаратов, подтвердивших свою эффективность при метастазах в ГМ [36].

Однако для успешной реализации национального проекта «Здравоохранение» необходимо усилить раннюю диагностику с использованием алгоритмизированного подхода для активного выявления МК на ранних стадиях при массовых профилактических осмотрах, скринингах, диспансерных осмотрах, углубленных осмотрах на наличие онкологических заболеваний у лиц, находящихся на стационарном лечении по поводу других заболеваний, с последующей контрольной маршрутизацией пациентов в онкологические учреждения [37, 38]. Необходимо проводить общественно-просветительскую работу с широкими слоями населения о возможности снижения влияния потенциально опасных факторов риска для развития МК: использование солнцезащитных средств при нахождении на солнце, соблюдение временного интервала загара. J. Lopes и соавт. выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития МК (см. табл. 4) и обращают внимание медицинского сообщества на возможность воздействовать на модифицируемые факторы риска с целью снижения их влияния [33].

 

Таблица 4. Модифицируемые и немодифицируемые факторы риска возникновения меланомы кожи, адаптировано из Lopes J, Rodrigues CMP, Gaspar MM, Reis CP. Melanoma Management: From Epidemiology to Treatment and Latest Advances. Cancers. 2022;14(19):4652

Table 4. Modifiable and unmodified risk factors for skin melanoma adapted from Lopez J, Rodrigues CMP, Gaspar MM, Reis CP. Melanoma Management: From Epidemiology to Treatment and Latest Advances. Cancers. 2022;14(19):4652

Модифицируемые факторы риска возникновения меланомы кожи	Воздействие ультрафиолетового излучения (например, солнечного света или облучения в солярии)
	Наличие в анамнезе тяжелых солнечных ожогов в раннем возрасте
	Прием лекарственных препаратов (например, псоралена или иммунодепрессивных препаратов)
	Воздействие химических веществ (например, тяжелых металлов или пестицидов)
Немодифицируемые факторы риска возникновения меланомы кожи	Возраст
	Пол
	Индивидуальные фенотипические особенности (например, светлая кожа, рыжий или светлый цвет волос, высокая плотность веснушек, светлый цвет глаз)
	Клинические характеристики пациента (например, множественные или атипичные невусы)
	Наличие рака кожи в личном и семейном анамнезе
	Наличие заболеваний, нарушающих работу иммунной системы (например, гематологические злокачественные заболевания или ВИЧ)
	Генетические альтерации
	Специфические генетические заболевания (например, альбинизм или пигментная ксеродерма)

 

Авторы считают, что модифицируемые факторы риска возникновения МК возможно и необходимо профилактировать, что является важной задачей общественного здравоохранения во всем мире [39, 40]. Наиболее значимым модифицируемым фактором риска возникновения МК J. Lopes и соавт. считают ультрафиолетовое излучение, которое, помимо прямого повреждения ДНК, способствует воспалительной реакции, стимулирует ангиогенез, пролиферацию и повышает метастатический потенциал мутировавших клеток. Несмотря на отсутствие на сегодняшний день объективных данных о целесообразности проведения скрининга МК c позиций доказательной медицины, разрабатываются методы первичной, вторичной и третичной профилактики. На основе двадцатилетнего опыта общеевропейская организация дерматологов Euromelanoma разработала первичную профилактику, направленную на поощрение изменений в поведении людей для предотвращения пагубного воздействия известных модифицируемых факторов, в основном УФ-излучения, на кожу. В качестве вторичной профилактики предложено усилить раннюю диагностику предраковых заболеваний кожи и МК на ранней стадии. Третичная профилактика включает улучшение качества жизни пациентов и направлена на выздоровление и улучшение прогноза для пациентов с МК [41]. В 2016 г. в России была создана ассоциация специалистов по проблемам меланомы «Меланома.ПРО» с целью координации деятельности специалистов, занимающихся проблемой меланомы, для повышения эффективности работы по изучению, профилактике, ранней диагностике, лечению меланомы и реабилитации пациентов [42]. На кафедре дерматовенерологии имени академика Ю.К. Скрипкина ЛФ сотрудники проводят ежегодную акцию, приуроченную ко всемирному Дню диагностики меланомы, в рамках которой проводится бесплатное консультирование всех желающих на предмет наличия МК.

Заключение

Для снижения смертности от МК необходимо активно выявлять опухоль на ранних стадиях. Образования кожи, подозрительные на злокачественные, в сочетании с опухолями других локализаций должны настораживать клиницистов на предмет наличия у пациента ПМЗО. В соответствии с клиническими рекомендациями, порядками и стандартами оказания медицинской помощи данную группу пациентов следует своевременно маршрутизировать для проведения скорейшей тщательной диагностики и лечения.

About the authors

Tatiana A. Gaydina

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies of FMBA of Russia

Email: doc429@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8485-3294
SPIN-code: 5216-2059

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Россия, 1 Ostrovityanova street, 117997 Moscow; 1/10 Ostrovityanova street, 117997 Moscow

Anton S. Dvornikov

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: dvornikov_as@rsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0429-3117
SPIN-code: 2023-5783

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, 1 Ostrovityanova street, 117997 Moscow

Olga I. Patsap

Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies of FMBA of Russia

Email: cleosnake@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4620-3922
SPIN-code: 6460-1758

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, 1/10 Ostrovityanova street, 117997 Moscow

Raisa T. Tairova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies of FMBA of Russia

Email: info@fccps.ru
ORCID iD: 0000-0002-4174-7114

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, 1 Ostrovityanova street, 117997 Moscow ;1/10 Ostrovityanova street, 117997 Moscow

Dmitriy A. Lange

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: dlange@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2083-9359
SPIN-code: 8318-2352

ассистент кафедры дерматовенерологии

Россия, 1 Ostrovityanova street, 117997 Moscow

References

Supplementary files