The possibilities of using injectables in the treatment of atrophic scars

Full Text

Введение

Вульгарные угри — распространенное дерматологическое заболевание, которым страдает большое количество людей. Его патогенез начинается с фолликулярной гиперкератинизации и андроген-опосредованной гиперпродукции кожного сала в сально-волосяных фолликулах [1]. Считается, что избыточная секреция способствует размножению Cutibacterium acnes в фолликулах, вызывая воспалительную реакцию, которая потенциально может приводить к рубцеванию. Однако в недавнем исследовании развития акне, в котором применялись технологии секвенирования, была выявлена важная роль равновесия между представителями микробиома и особенно между филотипами Cutibacterium acnes [2]. Вероятность рубцевания сильно зависит от интенсивности и продолжительности воспалительной реакции и несбалансированного соотношения матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевых ингибиторов ММП (ТИМП) во время процесса ремоделирования внеклеточного матрикса. В частности, повышенное соотношение тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ к матриксным металлопротеиназам ослабляет синтез коллагена в процессе заживления и приводит к развитию атрофических рубцов, а обратное соотношение приводит к образованию гипертрофических или келоидных рубцов [3].

Исследования показывают, что более 80% рубцов от угревой сыпи атрофические. В этой категории V-образные (Ice-pick) рубцы являются преобладающим клиническим проявлением атрофического рубцевания (~ 60%), за ними следуют U-образные (Boxcar) (~ 25%) и М-образные (Rolling) рубцы (~ 15%) [4]. Известно, что из всех различных типов атрофических рубцов наиболее сложно поддаются лечению V-образные рубцы. Они представляют собой вертикальные углубления в коже шириной менее 2 мм, которые могут проникать через всю толщу дермы. U-образные рубцы представляют собой круглые углубления в коже с вертикальными стенками и плоским основанием, с более широким диаметром от 1 до 4 мм и глубиной в диапазоне от 0,1 до 0,5 мм. М-образные рубцы имеют наибольший диаметр (от 4 до 6 мм), но при этом их глубина меньше всего.

Поскольку каждый тип атрофического рубца имеет свои уникальные характеристики, для достижения оптимальных результатов требуется как правильный выбор лечения, так и его правильное выполнение. В этом обзоре мы проанализируем инъекционные методы лечения с особым акцентом на заслуживающие внимания достижения последнего десятилетия. Инъекционные методы позволяют доставить лекарственное средство непосредственно в место повреждения, что дает возможность добиться максимально целевого результата с минимальным воздействием на прилегающие области. Объектом поиска информации была база публикаций Национального центра биотехнологической информации PubMed (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) с открытыми фильтрами по ключевым словам «atrophic scar treatment» и «injection», в поисковой выдаче анализировались статьи за последние 12 лет.

Дермальные филлеры

В последние годы дермальные филлеры зарекомендовали себя как один из самых популярных вариантов лечения пациентов с атрофическими рубцами постакне. Существует огромное многообразие типов и марок филлеров, но в целом все их можно классифицировать по периоду терапевтического действия на препараты короткого действия, полупостоянные и постоянные (перманентные) [5]. Несмотря на то что многие бренды в своих клинических обзорах продемонстрировали высокоэффективные результаты, в выборе решения о том, какие филлеры будут применяться, должна учитываться вся информация о периоде и механизмах действия, неблагоприятных эффектах и экономической целесообразности тех или иных марок.

Филлеры короткого действия

Подверженность биодеградации — одна из причин варьирования периода действия филлеров [6]. Один из популярных филлеров — гиалуроновая кислота, представляющая собой вещество с высокой биоразлагаемостью, которое ферментативным путем расщепляется гиалуронидазой [7]. Современные технологические достижения позволяют стабилизировать гиалуроновую кислоту за счет перекрестного связывания ее молекул, которое продлевает клинический эффект разового введения от 6 до 18 месяцев [8]. Большое преимущество гиалуроновой кислоты — то, что ее эффекты являются как непосредственными, так и отсроченными во времени. Гидрофильные свойства молекулы гиалуроновой кислоты обеспечивают немедленную волюмизацию тканей за счет удержания воды в дерме после инъекции [9]. В течение нескольких месяцев после введения активация фибробластов гиалуроновой кислоты индуцирует выработку коллагена [10], что способствует дополнительному увеличению объема мягких тканей. Филлеры гиалуроновой кислоты можно разделить на монофазные (однородная смесь низко- и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты) и двухфазные (сшитая гиалуроновая кислота в суспензии несшитой гиалуроновой кислоты). В многочисленных исследованиях сообщается о значительном улучшении состояния всех типов рубцов после введения гиалуроновой кислоты, в том числе показано, что микродозовые инъекции двухфазной гиалуроновой кислоты почти бесследно удаляют V-образные рубцы, оставшиеся после 2–5 циклов фракционной лазерной шлифовки [11–13]. Следует учитывать, что в то время как двухфазные филлеры более устойчивы к деградации гиалуронидазой и обладают продолжительным терапевтическим эффектом, инъекции монофазного филлера гораздо существеннее увеличивают объем тканей [13].

Еще одним препаратом короткого действия является коллаген. Коллагеновые филлеры могут быть получены из биоматериала крупного рогатого скота или свиней. Препарат вводится непосредственно в глубокие слои дермы для восстановления потери объема, вызванной рубцами [14]. Основной недостаток коллагеновых филлеров — их аллергенный потенциал, который опосредует необходимость тестирования для каждого пациента в течение нескольких недель перед инъекцией.

Полупостоянные филлеры

Поли-L-молочная кислота (PLLA) представляет собой популярный класс филлеров, обладающих полупостоянным биостимулирующим эффектом [15]. PLLA оказывает свое действие, напрямую стимулируя синтез фибробластами коллагена в дерме [16]. В отличие от гиалуроновой кислоты результаты не мгновенны и требуют от нескольких недель до нескольких месяцев для оптимальной выработки коллагена и ремоделирования внеклеточного матрикса [15]. Большая часть исследований показывает, что результаты сохраняются около 24 месяцев [17]. Недостатком использования PLLA является то, что она обеспечивает минимальную коррекцию V-образных рубцов [18]. Кроме того, инъекции PLLA могут вызвать болевые реакции, появление гематом, эритем и образование узелков, особенно при попадании вещества за пределы целевой зоны [19].

Гидроксиапатит кальция (CaHA) — биостимулирующий полупостоянный филлер, который аналогичным образом стимулирует выработку коллагена и индуцирует формирование фиброзной ткани. Подобно PLLA, CaHA-филлеры состоят из микросфер, суспендированных в геле карбоксиметилцеллюлозы. После инъекции гель-носитель быстро деградирует, а оставшиеся микросферы обеспечивают восполнение объема. Что еще более важно, долгосрочное восстановление объема достигается за счет активации фибробластов, которые повышают выработку коллагена на срок до 24 месяцев или дольше [20]. Как и при использовании большинства других филлеров, V-образные рубцы не поддаются коррекции. В ряде исследований отмечаются такие побочные эффекты, как эритема и экструзии, гематомы, экхимозы и образование узелков [21].

Перманентные филлеры

В целях улучшения результатов, безопасности и долговечности коллагеновых препаратов были разработаны полиметилметакрилатные (ПММА) филлеры. Полиметилметакрилат представляет собой небиоразлагаемый синтетический полимер, который первоначально использовался для конструирования зубных и офтальмологических имплантатов, но позже был адаптирован для наращивания мягких тканей [6].

В настоящее время ПММА-филлеры состоят из 20% ПММА, суспендированного в бычьем коллагене и лидокаине, которые позволяют достичь коррекции в большинстве случаев. Наряду с терапевтическим эффектом в ряде случаев отмечаются побочные проявления в виде гематом, экхимозов, эритем и боли в месте инъекции [18], но ни в одном из исследований не было зарегистрировано образования гранулем на всем периоде наблюдения. Тем не менее необходимо более длительное наблюдение, чтобы лучше оценить профиль безопасности ПММА-филлеров, поскольку известно, что гранулемы возникают отсроченно [6].

Инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы

Обогащенная тромбоцитами плазма представляет собой препарат с высокими концентрациями тромбоцитов, факторов роста и хемо/цитокинов, полученный из крови пациента. Использование аутологичных препаратов по сравнению с другими инъекционными методами имеет преимущества за счет низкой вероятности иммунологических реакций, что делает процедуру более безопасной, хорошо переносимой, с минимальными побочными эффектами и меньшей стоимостью, так как материал получают от пациента после забора периферической крови и ее центрифугирования. Механизмы действия аутологичных концентратов тромбоцитов заключаются в доставке высоких концентраций факторов роста и других физиологически активных молекул к месту поражения. Биологически активные вещества секретируются тромбоцитами, связываются с трансмембранными рецепторами на клетках-мишенях, вызывая экспрессию белков, которые, в свою очередь, запускают такие эффекты, как пролиферация клеток, ангиогенез, синтез коллагена и формирование компонентов внеклеточного матрикса. Кроме того, активированные тромбоциты повышают экспрессию матриксных металлопротеаз, стимулируя удаление дефектных фрагментов коллагеновых фибрилл. Высвобождаемые факторы роста стимулируют синтез фибробластами новых, более организованных волокон коллагена, а также гиалуроновой кислоты, которая связывается с водой, увеличивая объем кожи и ее увлажнение [22].

Методика показывает положительные результаты как в индивидуальной терапии атрофических рубцов, так и в сочетании с другими методами, в частности с фракционной лазерной шлифовкой [23], химическим пилингом [24], субцизионной терапией и микронидлингом [25].

Кроме того, для усиления эффекта лечения атрофических рубцов обогащенная тромбоцитами плазма может применяться в сочетании с другими методами: показано, что комбинированная инъекционная терапия с введением аутологичной жировой ткани, клеток стромально-васкулярной фракции и обогащенной тромбоцитами плазмы значительно улучшает состояние пораженной кожи — нормализуется цвет кожи, повышается эластичность, снижается трансэпидермальная потеря воды, уменьшается окрас пятен и размер пор кожи [26].

Липолифтинг

Жировая ткань — практически идеальный материал для аугментации, так как она легко доступна и не способна отторгаться и вызывать аллергические или другие неблагоприятные реакции тканей на трансплантат. Процедура инъекции материала небольшими порциями при имплантации сразу в несколько зон обеспечивает максимальный доступ трансплантата к целевым участкам. Большинство пациентов достигают максимальных результатов примерно через три месяца после процедуры [27, 28]. Ряд исследований показывает, что инъекционная трансплантация аутологичной жировой ткани может быть более эффективна и достигает более высоких результатов, чем другие инъекционные методики [26, 29].

Терапия стволовыми клетками

Традиционная концепция терапии стволовыми клетками включает выделение эпидермальных (получаемых из кожи) стволовых клеток у пациентов, размножение, дифференцировку in vitro и последующую реинъекцию аутологичных клеток. В коже идентифицированы три отдельные эпидермальные ниши стволовых клеток: базальный слой эпидермиса, «область луковицы» волосяного фолликула и область основания сальных желез [30]. Более быстрый и простой альтернативный подход включает в себя локальную активацию и привлечение эндогенных (имеющихся в организме пациента) стволовых клеток к месту дефекта для регенерации новой ткани. Этот процесс может индуцироваться некоторыми веществами (например, интерлейкином-1α), которые будут способствовать пролиферации и дифференцировке стволовых клеток [31, 32]. Механизмы доставки стволовых клеток включают внутривенную или подкожную инъекцию, данные методы находятся на этапах разработок [33, 34].

Основываясь на бионических принципах, тканеинженерная искусственная кожа должна содержать достаточное количество полисахаридов и белков, кислорода и питательных веществ на ранних этапах трансплантации, что способствует уменьшению обострения воспалительной реакции, ангиогенезу и формированию нативных коллагеновых волокон. Разрабатываемые в настоящее время каркасы для трансплантации, засеянные стволовыми клетками, выделенными из жировой ткани, или нагруженные факторами роста каркасы, способные секретировать биоактивные вещества, продолжительное время после инъекции обладают потенциалом не только подавления образования рубцов, но и ускорения заживления раневых очагов [26, 35]. Многие исследователи считают, что высокими перспективами обладает сочетание терапии стволовыми клетками с аппаратными методами лечения атрофических рубцов. Результаты исследований показывают, что сочетание фракционного СО₂-лазера с инъекцией стволовых клеток не только позволяет достичь быстрых и эффективных результатов, но и практически полностью лишено побочных эффектов [36, 37].

Заключение

Рубцы как результат аномальной реакции заживления ран после повреждения кожи часто приводят не только к потере эстетики, но и к физической дисфункции. Существующие клинические стратегии, такие как хирургическое иссечение, лазерная терапия и применение лекарственных средств, дают достаточно большой набор методов коррекции пораженной кожи, но полностью избавиться от рубцов достаточно сложно.

Комбинированная стратегия, сочетающая инъекционные, химические и аппаратные методы, позволяет достичь наилучших результатов, однако она подразумевает большое количество сеансов терапии на протяжении длительного периода времени.

Терапия стволовыми клетками потенциально представляет собой самый перспективный метод лечения атрофических рубцов, так как имплантат будет полностью соответствовать нативной структуре заменяемой области, тем не менее до внедрения методики в повседневное применение еще может пройти длительный период времени.

Наиболее быстрым и безопасным методом устранения рубцов на сегодняшний день является инъекция мономерной гиалуроновой кислоты, хотя этот подход и обладает самым краткосрочным терапевтическим периодом. Однако благодаря биодеградации продукта данный метод может быть назван самым безопасным и в настоящее время представляется наиболее предпочтительным в лечении рубцов.

About the authors

Inessa K. Akopyan

Academy of Postgraduate education under Federal Scientific and Clinical Center of Federal Medical-Biological Agency

Author for correspondence.
Email: Ines-akopyan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1021-4606

MD, Candidate for a Degree

Россия, Moscow

Stanislav V. Murakov

Academy of Postgraduate education under Federal Scientific and Clinical Center of Federal Medical-Biological Agency

Email: dr.Stanislavb@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4330-2570
SPIN-code: 7341-2370

MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor

Россия, Moscow

References

Supplementary files