Treatment of acne in women ovarian hyperandrogenism and insulin resistance

Full Text

Акне относится к одному из клинических проявлений гиперандрогенных состояний у женщин, связанных с нарушениями функции эндокринной системы вследствие различных заболеваний [1]. Гиперандрогения может быть связана с гиперинсу-линемией. усиление действия андрогенов опосредуется влиянием инсулина на продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, обусловливая гиперан-дрогенные состояния, одним из симптомов которых являются себорея и акне [2—4]. В многочисленных исследованиях была выявлена прямая зависимость между уровнем инсулина и андрогенов и сделан вывод, что причиной гиперандрогении является гиперин-сулинемия [5, 6]. Взаимосвязь инсулинорезистентности (ИР) и синдрома гиперандрогении, в частности яичниковой гипе-рандрогении (яГА), в настоящее время очевидна. В то же время ИР является одним из главных критериев метаболического синдрома, для предупреждения которого рекомендуется использование препаратов из группы бигуанидов [7—11]. Цель исследования: определить эффективность применения бигуанида Глюкофаж в терапии женщин с акне, яГА и ИР. Материал и методы Обследованы 65 женщин в возрасте от 20 до 40 лет с акне, яГА и ИР, получавших в течение года пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов Глюкофаж в дозе 0,1 г в день. В процессе лечения проводился анализ динамики количества элементов акне и средних значений дерматологического индекса акне (ДИА), оценка терапевтического эффекта, гинекологический осмотр с оценкой оволосения по шкале ферримана-Галлвея, антропометрическое обследование. В динамике проводились следующие лабораторные исследования: определение содержания гормонов в крови (с помощью иммуноферментного метода), стероидного профиля мочи (метод быстрой газовой хроматографии), метаболического статуса (глюкозотолерантный тест), содержания холестерина и триглицеридов (ферментативный колориметрический метод), биохимических показателей крови. Также проводилось ультразвуковое исследование (узИ) органов малого таза и себуметрия с помощью себуметра SM(810) (Германия). Результаты у 65 женщин с акне, яГА и ИР каждые 3 мес. производился подсчет элементов акне, а также анализ изменения количества угревых высыпаний и средних значений ДИА. Достоверное снижение средних значений количества закрытых и открытых комедонов (с 17,38 ± 2,07 до 9,16 ± 0,31, р < 0,05 и с 11,46 ± 2,37 до 6,36 ± 0,24, р < 0,05 соответственно) отмечалось только через полгода проводимой терапии. через год от начала лечения среднее количество закрытых комедонов составило 3,25 ± 0,03 (р < 0,05) и открытых комедонов — 2,48 ± 0,05 (р < 0,05). Снижение количества папул происходило следующим образом: через 3 мес. с 23,57 ± 5,01 до 10,35 ± 1,01 (р < 0,05), через 6 мес. до 3,16 ± 0,002 (р < 0,001) и через год ни у одной больной не было зарегистрировано ни одного папулезного элемента. Среднее количество пустул через 3 мес. терапии снизилось с 21,37 ± 5,21 до 10,15 ± 0,74 (р < 0,05), через полгода до 2,11 ± 0,23 (р < 0,05) и через год ни у кого не отмечалось ни одной пустулы. Достоверное снижение количества узлов и кист регистрировалось к 6-му месяцу терапии с полным их разрешением к 9-му месяцу лечения. Таким образом, использование Глюкофажа оказывало наиболее активное влияние на воспалительные элементы, которые разрешались быстрее, чем комедоны. Снижение средних значений ДИА к 3-му месяцу терапии происходило на 26,45% (с 7,26 ± 2,96 до 5,34 ± 2,99 балла), к полугоду — на 66,80% (до 2,41 ± 0,21 балла, р < 0,05), к 9 мес. лечения — на 82,31% (до 1,29 ± 0,001 балла, р < 0,001) и к окончанию периода наблюдения — на 89,12% (до 0,79 ± 0,002 балла, р < 0,001). Таким образом, выраженное и достоверное снижение индекса ДИА отмечалось к 6-му месяцу наблюдения. при оценке терапевтического эффекта через год лечения клиническое выздоровление отмечалось у 29 (44,62%) женщин, отличное состояние и хорошее улучшение — у 26 (40%), т. е. лечебный эффект был достигнут у 55 (84,62%). переносимость терапии была хорошей. у 8 женщин наблюдались побочные явления в виде диареи легкой степени в первые 2—3 нед. лечения, в связи с чем доза препарата была снижена в 2 раза до исчезновения нежелательных явлений, после чего опять повышена до 0,1 г в сутки. Гинекологический осмотр в динамике показал терапевтический эффект и в отношении выраженности гирсутизма: гирсутное число в этой группе снизилось с 13,53 ± 1,17 до 6,04 ± 0,35 балла (р < 0,05), т. е. на 55,36%. при оценке динамики массы тела, окружности талии и бедер отмечено выраженное влияние терапии на антропометрические характеристики. установлено, что у пациенток в возрасте до 30 лет индекс массы тела (ИМТ) достоверно снижался (с 21,05 ± 0,20 до 19,13 ± 0,24 кг/м2, p < 0,05) уже через полгода приема препарата и через 12 мес. сохранялся на том же уровне (19,47 ± 0,74 кг/м2, p < 0,05). у женщин старше 30 лет достоверное снижение ИМТ (с 33,57 ± 1,40 до 25,24 ± 1,01 кг/м2, p < 0,05) наблюдалось только через год от начала приема Глюкофажа. Снижение массы тела женщи 24 к № 1, 2013 ны связывали с уменьшением тяги к сладкой пище на фоне приема препарата. У всех больных через год терапии было отмечено достоверное снижение объема талии, независимо от возраста: у пациенток моложе 30 лет до 63,17 ± 1,53 см (p < 0,05), старше 30 лет до 78,36 ± 2,25 см (p < 0,05). Динамика показателей лабораторных исследований Клиническая эффективность терапии акне у женщин с ЯГА и ИР была обусловлена нормализацией показателей гормонального статуса (табл. 1). Анализ влияния терапии на гормональный статус женщин с акне и ИР показал, что применение Глю-кофажа способствовало снижению концентрации ЛГ в крови с 16,75 ± 1,06 до 8,72 ± 0,31 мМЕ/мл (p < 0,05), однако при этом гонадотропный индекс (ГТИ) оставался на повышенных значениях (1,35 ± 0,65). В результате терапии произошло достоверное снижение уровня общего тестостерона (до 2,08 ± 0,02 нмоль/л), незначительное, но достоверное снижение содержания пролактина (до 314,47 ± 13,58 МЕ/мл), снижение концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (до 246,26 ± 3,01 нг/мл) и иммунореактивного инсулина (до 12,09 ± 0,21 мкЕД/мл). Нормализацию гормональной деятельности подтвердило исследование в динамике показателей стероидного профиля и количественного определения гормонов в суточной моче (табл. 2). Из табл. 2 сле дует, что лечение способствовало устранению дисфункциональной активности яичников. прежде всего это проявлялось снижением уровня андростерона (до 16,03 ± 2,15 мкмоль/сут., p < 0,05) и этиохоланолона (до 8,79 ± 0,63 мкмоль/сут., p < 0,05) с нормализацией показателей дискриминанты ван де Калсейде до 2,13 ± 0,06 (p < 0,05). Остальные показатели не изменялись. биохимическое исследование крови показало, что прием Глюкофажа у женщин с акне, ЯГА и ИР способствовал выраженной нормализации липидного обмена (табл. 3). Отмечалось достоверное снижение содержания холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также триглицеридов с повышением содержания липопротеидов высокой плотности. при проведении глюкозотолерантного теста базальный и стимулированный уровень инсулина достоверно снижался до 7,13 ± 0,58 и 47,83 ± 3,46 мкЕД/мл соответственно (p < 0,05) на фоне снижения стимулированного уровня глюкозы до 5,99 ± 0,86 моль/л (p < 0,05), а динамика индекса инсулинорезистентности соответствовала выраженности и характеру инсулинемии (табл. 4). Наиболее важным представляется то, что было зарегистрировано достоверное уменьшение площади под кривой глюкозы (до 43,84 ± 3,57 ммоль ■ мин./л) и инсулина (до 269,09 ± 5,16 мкЕД ■ мин./мл). І Таблица 1 Динамика показателей гормонального статуса в результате лечения (n = 65) Гормон До лечения После лечения ФСГ, мМЕ/мл 6,66 ± 0,47 6,48 ± 0,48 ЛГ, мМЕ/мл 16,75 ± 1,06 8,72 ± 0,31* Е2, пг/мл 182,80 ± 25,73 187,32 ± 26,58 Т, нмоль/л 3,58 ± 0,26 2,08 ± 0,02* ДГЭА-С, ммоль/л 3,80 ± 2,03 3,86 ± 0,07 К, нмоль/л 359,49 ± 30,65 374,25 ± 37,52 ПССГ, пг/мл 59,17 ± 9,59 62,11 ± 3,46 ПРЛ, МЕ/мл 372,08 ± 37,02 314,47 ± 13,58* 17-ОНП, нмоль/л 2,20 ± 0,41 2,09 ± 0,33 ИФР-1, нг/мл 429,07 ± 4,74 246,26 ± 3,01* ИРИ, мкЕД/мл 17,44 ± 1,38 12,09 ± 0,21* ТТГ, мМЕ/л 1,71 ± 0,13 1,27 ± 0,17 Т3, нмоль/л 1,39 ± 0,10 1,42 ± 0,22 Т4, нмоль/л 109,44 ± 3,53 111,26 ± 9,47 Примечание. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; Е2 — эстрадиол; Т — тестостерон; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерона сульфат; К—кортизол; ПССГ—глобулин, связывающий половые стероиды; ПРЛ — пролактин; 17-ОНП—17-оксипрогестерон; ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; ИРИ — иммунореактивный инсулин; ТТГ — тиреотропный гормон; Т3 — трийодтиронин; Т4 — тироксин. * (р < 0,05). ■ Вестник дерматологии и венерологии Научные исследования л 25 1 Табли а 2 Динамика средних показателей стероидного профиля и количественного определения стероидов 1 ц мочи у больных в результате лечения (n = 65) Показатель До лечения После лечения A 20,44 ± 7,13 16,03 ± 2,15* Эт 11,34 ± 4,66 8,79 ± 0,63* ДГЭА 0,51 ± 0,01 0,53 ± 0,10 11-кето-А 1,65 ± 0,10 1,47 ± 0,24 11-кето-Эт 0,27 ± 0,02 0,24 ± 0,02 H-OH-А 2,61 ± 0,07 2,62 ± 0,47 H-OH-Эт 0,37 ± 0,01 0,33 ± 0,04 x 9,83 ± 0,48 9,92 ± 0,62 Сумма 17-КС 35,88 ± 8,21 33,14 ± 3,49 Дискриминанта ван де Калсейде 3,18 ± 1,35 2,13 ± 0,06* A/Эт (активность 5а-редуктазы) 1,85 ± 0,94 1,67 ± 0,25 Примечание. А — андростерон; Эт — этиохоланолон; ДГЭА — кроме двух последних, даны в мкмоль/сут. * (р < 0,05). дегидроэпиандростерон; Х — холестерин; 17-КС — 17-кетостероиды. Все показатели, 1 Таблица 3 Динамика биохимических показателей крови у больных в результате лечения (n = 65) Показатель До лечения После лечения Общий белок, г/л 74,52 ± 11,35 76,36 ± 10,04 Альбумины,% 58,57 ± 2,99 55,79 ± 3,69 АСТ, ЕД/л 39,62 ± 7,23 29,58 ± 7,58 АЛТ, ЕД/л 28,10 ± 2,56 26,84 ± 6,38 Билирубин, мкмоль/л 14,37 ± 3,41 12,48 ± 1,99 Щелочная фосфатаза, ЕД/л 287,49 ± 17,45 239,59 ± 25,09 Сывороточное железо, мкмоль/л 26,48 ± 3,59 24,07 ± 1,37 Холестерин, ммоль/л 5,98 ± 1,57 2,14 ± 0,10* ЛПВП, ммоль/л 0,96 ± 0,001 1,75 ± 0,25* ЛПНП, ммоль/л 3,37 ± 0,82 1,79 ± 0,01* ЛПОНП, ммоль/л 0,93 ± 0,03 0,81 ± 0,05* ТГ, ммоль/л 2,18 ± 0,02 1,14 ± 0,08* Глюкоза, ммоль/л 4,95 ± 1,01 4,63 ± 0,48 ИРИ, мкЕД/мл 17,44 ± 1,38 7,13 ± 0,58* HOMA-IR 3,84 ± 0,06 1,47 ± 0,01* Примечание. АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП — липопротеиды высокой, низкой и очень низкой плотности соответственно; ТГ — триглицериды. * (р < 0,05). 26 к № 1, 2013 1 Таблица 4 Динамика показателей глюкозотолерантного теста у больных в результате лечения (n = 65) Показатель До лечения После лечения Исходное содержание: глюкозы, моль/л 4,95 ± 1,01 4,63 ± 0,48 инсулина, мкЕД/мл 17,44 ± 1,38 7,13 ± 0,58* Содержание через 1,5 ч. от начала исследования: глюкозы, моль/л 8,24 ± 2,81 5,99 ± 0,86* инсулина, мкЕД/мл 81,15 ± 1,93 47,83 ± 3,46* Содержание в конечной точке исследования: глюкозы, моль/л 5,12 ± 1,73 4,71 ± 1,23 инсулина, мкЕД/мл 37,82 ± 4,38 28,01 ± 2,05* Площадь под кривой: глюкозы моль ■ мин./л 53,41 ± 2,21 43,84 ± 3,57* инсулина мкЕД ■ мин./мл 612,52 ± 9,84 269,09 ± 5,16* * (р < 0,05). Динамика показателей инструментальных исследований Изменение состояния репродуктивной системы пациенток в результате использования препарата Глюкофаж заключалось в достоверном уменьшении объема яичников (с 10,25 ± 1,14 до 5,94 ± 0,63, p < 0,05) и яичниково-маточного индекса (с 3,82 ± 0,42 до 2,23 ± 0,31, p < 0,05) по сравнению с результатами эхографического исследования до лечения. Достоверных изменений в размерах матки не наблюдалось. Измерение секреции кожного сала в результате лечения показало достоверное снижение продукции кожного сала только в двух точках: на коже лба справа (с 281,39 ± 3,01 до 213,64 ± 3,25 мкг/см2, р < 0,05) и на коже подбородка (с 275,24 ± 6,17 до 275,24 ± 6,17 мкг/см2, р < 0,05). Таким образом, было зарегистрировано снижение продукции кожного сала у данной группы больных в среднем на 10,82% от исходного уровня. Обсуждение Монотерапия с использованием препарата Глюкофаж у женщин с акне, ЯГА на фоне ИР способствовала снижению ДИА на 89,12% за счет быстрого исчезновения воспалительных элементов акне; достижению ле чебного эффекта — у 84,62% пациенток; выраженному положительному влиянию на антропометрические характеристики женщин со снижением ИМТ в среднем — на 10%; снижению гирсутного числа — на 55,36%; развитию тенденции к нормализации гормонального статуса и показателей стероидного профиля мочи; нормализации липидного и углеводного обмена; умеренному подавлению продукции кожного сала. Заключение Таким образом, нормализация углеводного обмена у женщин с акне, ЯГА и ИР, проявившаяся в достоверном снижении концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 и иммунореактивного инсулина, в значительной степени оказывает положительное терапевтическое влияние на акне. Тенденцию к нормализации гормонального статуса и стероидного профиля мочи, в частности незначительному, но достоверному снижению содержания пролактина, можно объяснить воздействием Глюко-фажа по принципу обратной связи при нормализации функции яичников и надпочечников. Считаем, что при высоких значениях ГТИ целесообразно комплексное применение бигуанидов и комбинированных оральных контрацептивов

About the authors

I Yu Golousenko

Moscow State University оf Medicine and Dentistry

Email: igor_golousenko5@mail.ru

Yu N Perlamutrov

Moscow State University оf Medicine and Dentistry

References

Supplementary files