Сравнительная оценка эффективности бальнеотерапии и бальнеотерапии в сочетании с внутривенным лазерным облучением крови на этапе санаторно-курортного лечения больных псориазом

Полный текст

Обоснование

Псориаз является одним из распространенных, хронических, рецидивирующих дерматозов со стойкой тенденцией к увеличению тяжелых, торпидных к лечению форм заболевания и развитием коморбидных состояний, что резко снижает качество жизни и приводит к утрате трудоспособности больных. Согласно данным современных клинико-эпидемиологических исследований, псориазом страдает от 0,51 до 11,4% населения планеты [1, 2]. Заболевание поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста, причем ежегодно число лиц с впервые выявленным псориазом растетет как в Российской Федерации, так и за рубежом. К настоящему времени накоплен достаточный пул исследований, подтверждающих мультифакториальный генез псориаза, обусловленный генетическими и средовыми факторами. Существенное место в патогенезе псориаза принадлежит белковым молекулам цитокиновой природы, избыточная экспрессия которых приводит к индукции пролиферативной цитотоксической активности Т-лимфоцитов, нарушению дифференцировки кератиноцитов, формированию воспаления в дерме и дисбалансу в системе регуляции иммунного профиля [3, 4]. В данном аспекте особый интерес представляют IL-6 и IL-17 [5, 6]. Также значимую роль в патогенезе псориаза придают дисбалансу процессов свободнорадикального окисления, расстройствам липидного обмена и локальной гемодинамики [7, 8].

На сегодняшний день нет единого универсального подхода к терапии псориаза. Широко используются средства, обладающие противовоспалительным и антипролиферативным действием: кортикостероиды, цитостатики, генно-инженерные биологические препараты и др. Однако, несмотря на широкий арсенал фармакотерапевтических средств, которыми располагает дерматология в настоящее время, отсутствие достаточного приемлемого результата наблюдается у 52,3% пациентов [9]. Более того, как правило, для эффективного лечения псориаза необходима комбинация 3–4 препаратов в совокупности с наружной терапией, что практически неизбежно усиливает отрицательные побочные действия препаратов на организм. Генно-инженерная биологическая терапия расширяет возможности лечения псориаза, однако и она имеет свои «болевые точки», что ограничивает ее длительное применение, особенно при наличии коморбидных состояний [10].

Поиск новых путей повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий больных псориазом продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем современной дерматологии. Перспективным направлением в лечении псориаза является санаторно-курортное лечение (СКЛ), основанное на комплексном применении естественных и преформированных лечебных физических факторов [11–13]. Крымский полуостров — уникальный приморский курорт, не имеющий аналогов в мировой практике, он обладает высокими потенциальными возможностями использования лечебных природных факторов с применением коротких курсов СКЛ и достижением максимального терапевтического эффекта. Одним из основных рекреационных ресурсов в Крыму является бальнеотерапия, целесообразность применения которой при псориазе не вызывает сомнений [14–17]. Известным бальнеологическим центром признан курорт «Черные воды», важнейший природный фактор которого — источник минеральной воды «Аджи-Су». Высокие лечебные свойства минеральной воды «Аджи-Су» определяются ее исключительным химическим составом и содержанием биологически активных компонентов. «Аджи-Су» — каптированный минеральный источник хлоридно-кальциево-натриевой слабоминерализованной воды с содержанием сероводорода, радона, азота, метана, а также редких газов — аргона, криптона, ксенона, гелия [18, 19]. Так, в исследовании М.В. Нгема и соавт. сообщалось, что применение наружной бальнеотерапии с использованием воды «Аджи-Су» у больных псориазом позволило достичь показателя PASI 75 в 76,2% случаев [20].

Одним из перспективных методов физического системного воздействия является внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) низкоинтенсивным лазерным излучением. Среди всей совокупности влияний ВЛОК, обнаруженных в ходе экспериментальных и клинических исследований, необходимо выделить ряд патогенетически значимых для псориаза терапевтических факторов, таких как: модуляция и коррекция клеточно-гуморального звена иммунной системы, восстановление параметров системы микроциркуляции, антиоксидантное действие и нормализация энергетического метаболизма клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии [21–24]. Но при псориазе важны и его дополнительные анксиолитический и антидепрессивный эффекты, так как у 30% больных регистрируются коморбидные тревожно-депрессивные расстройства и, как следствие, усугубление течения псориаза, модификация клинического ответа на лечение и формирование резистентности, снижение комплаенса, ухудшение качества жизни, увеличение финансовых затрат [25–27].

Объединив эти две идеи, мы предположили, что применение бальнеотерапии в сочетании с ВЛОК за счет интермодального синергизма взаимодействия применяемых компонентов позволит интенсифицировать курс СКЛ, повысить терапевтическую эффективность и улучшить качество жизни пациентов.

Цель исследования — сравнительная оценка влияния разных вариантов СКЛ (бальнеотерапии и бальнеотерапии в сочетании с ВЛОК) у больных обыкновенным псориазом на уровень IL-6 и IL-17, дерматологический и психоэмоциональный статус, оценку качества жизни.

Методы

Дизайн исследования

Исследование представляло собой сравнительное изучение эффективности влияния разных вариантов СКЛ на уровень IL-6 и IL-17, дерматологический и психоэмоциональный статус, оценку качества жизни больных обыкновенным псориазом. Натуралистическое сравнительное исследование продолжалось 6 месяцев и 14 дней: фаза лечения (14 дней) и фаза последующего наблюдения (6 месяцев).

Методом сплошной выборки в исследование было включено 108 больных с обыкновенным псориазом стационарной стадии (мужчины — 62 (57,4%); женщины — 46 (42,6%); средний возраст — 36,2 [24, 5–47, 9] года), проходивших СКЛ на базе Республиканской больницы восстановительного лечения «Черные воды» (с. Аромат, Республика Крым) и соответствующих критериям включения/невключения. Диагноз формулировался в соответствии с Х Международной статистической классификацией болезней: псориаз обыкновенный — L40.0.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• возраст 18 лет и старше;
• установленный диагноз «псориаз обыкновенный», стационарная стадия продолжительностью не менее 12 месяцев;
• письменное информированное согласие больного на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• прогрессирующая стадия псориаза;
• иные формы псориаза (пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, псориатический артрит, каплевидный псориаз);
• тяжелые или декомпенсированные сопутствующие соматические заболевания, которые могут затруднять участие больного в исследование и влиять на его результаты;
• обострение хронических соматических заболеваний;
• гематологические и онкологические заболевания;
• двигательные и поведенческие расстройства, которые могут затруднить проведение исследования в полном объеме;
• наличие в анамнезе психических расстройств и/или сведений о приеме антипсихотических препаратов;
• алкоголизм или наркомания в анамнезе;
• беременность и лактация;
• общепринятые противопоказания к назначению бальнеотерапии и ВЛОК;
• отказ больного от участия в исследовании.

Описание исследования

Все больные методом независимой последовательной рандомизации были распределены в две группы в зависимости от варианта СКЛ. В группу 1 включено 52 больных (мужчины — 28 (53,2%); женщины — 24 (46,8%); средний возраст — 38,1 [25, 2; 48, 4] года), которым проводили традиционный комплекс СКЛ. В группу 2 вошло 56 больных (мужчины — 30 (57,1%); женщины — 26 (42,9%); средний возраст — 36,9 [24, 7; 47, 1] года), которым на фоне стандартного комплекса СКЛ проводили ВЛОК. Контрольную группу (КГ) составили 30 здоровых добровольцев (мужчины — 16 (53,3%); женщины — 14 (46,7%); средний возраст — 37,1 [23, 9; 46, 8] года), относящихся к 1-й группе здоровья, проходивших ежегодный профилактический медицинский осмотр на базе медицинского центра «Гемокод» г. Симферополя и соответствующих критериям включения/невключения. Группы были сопоставимы по полу (р = 0,94; χ²), возрасту (р = 0,92; χ²) и индексу массы тела (р = 0,054; χ²).

Все больные получали стандартный комплекс СКЛ согласно действующим стандартам СКЛ больных с дерматитом и экземой, папулосквамозными нарушениями, крапивницей, эритемой, другими болезными кожи и подкожной клетчатки (приказ Минздрава России от 22.11.2004 № 225): санаторный режим дня, диета № 15, климатотерапия, дозированная лечебная ходьба, бальнеотерапия.

Всем больным бальнеотерапия проводилась с использованием подземной слабоминерализованной воды участка месторождения «Аджи-Су» (Бахчисарайский район, Республика Крым) (регистрационное удостоверение Минздрава России № RU. 77.99.01.003.Е.002745.02.15 от 01.06.2011). Ванны с водой «Аджи-Су» (минерализация 4,2 г/л) назначали каждый день при температуре воды 36–37 °С, продолжительностью до 15 мин. Курс включал 10 процедур.

Больным группы 2 сеансы ВЛОК проводили на аппарате «Лазмик», длиной волны 635 нм, с мощностью излучения на выходе 2 мВт (низкочастотный лазер) (ООО Научно-исследовательский центр «Матрикс», Россия, регистрационное удостоверение Минздрава России № РЗН 2015/2687 от 25.05.2015). Время экспозиции — 15 мин. Курс включал 7 процедур, 1 раз в день, через день.

Длительность СКЛ в обеих группах составила 14 дней.

Для оценки эффективности различных вариантов СКЛ использовались следующие методы и оценочные шкалы.

Для объективизации тяжести дерматологического статуса (степени тяжести поражения кожи) больного применяли Индекс распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI).

Для изучения психоэмоционального статуса использовали Госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалу Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) и шкалу Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS). С целью изучения динамики оценки пациентами качества жизни применяли неспецифический MOS SF-36.

Динамику IL-6 и IL-10 в плазме крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа при использовании тест-систем фирмы Orgenium (Финляндия). Полученные значения сравнивали с показателями контрольной группы.

На протяжении всего исследования проводили активное выявление и регистрацию нежелательных явлений.

Контрольными точками оценки эффективности и безопасности СКЛ были следующие: при поступлении на СКЛ; в фазе лечения — 14-й день; в фазе последующего наблюдения — через 3 и 6 месяцев после завершения СКЛ.

Критериями эффективности СКЛ являлись: динамика дерматологического статуса по данным PASI; число больных, достигших клинической ремиссии (снижение индекса PASI на 75% и более от исходного уровня); динамика психоэмоционального статуса по данным шкал HARS и HDRS; число больных, у которых нивелированы тревожно-депрессивные расстройства; динамика IL-6 и IL-17 в плазме крови; динамика качества жизни больных по данным опросника SF-36.

Этическая экспертиза

Исследование выполнено согласно стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Проводимые исследования одобрены этическим комитетом Крымской медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Перед включением в исследование у всех участников получено письменное информированное согласие.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0 (Stat Soft. Inc., США). При нормальном распределении показателей определяли среднее значение и стандартное отклонение, при распределении, отличном от нормального, — медиану, 25-й и 75-й процентили. Нормальность распределения проверялась при помощи распределения Гаусса. Для качественных признаков определяли долю и абсолютное количество значений. Сравнительный анализ для нормально распределенных количественных признаков проводили c помощью параметрического t-критерия Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, — с помощью U-критерия Манна–Уитни, для качественных признаков — с помощью критерия χ² (хи-квадрат). Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Группы, рандомизированные в зависимости от варианта СКЛ, были сопоставимы по количеству больных и основным клинико-демографическим показателям (табл. 1). В анализируемой популяции в целом преобладали мужчины с длительностью заболевания более 10 лет, преимущественно средней степени тяжести, большинство в качестве сопутствующей патологии имели сердечно-сосудистые заболевания и метаболический синдром. Исследуемая популяция характеризовалась высокой распространенностью тревожно-депрессивных расстройств, повышенными уровнями IL-6 и IL-17 в плазме крови, снижением оценки качества жизни.

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных обыкновенным псориазом, получавших разные варианты санаторно-курортного лечения

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients with psoriasis vulgaris treated with different variants of spa treatment

Показатель	Группа 1 (n = 52)	Группа 2 (n = 56)
Мужчины/женщины, n(%)	28 (53,2) / 24 (46,8)	30 (57,1) / 26 (42,9)
Средний возраст, лет	38,1 [25, 2; 48, 4]	36,9 [24, 7; 47, 1]
Длительность заболевания, годы:
1–5	7 (14,2)	7 (12,5)
5–10	15 (28,0)	19 (33,9)
> 10	30 (57,8)	30 (53,6)
Легкая степень тяжести	21 (39,9)	23 (41,7)
Средняя степень тяжести	31 (60,1)	33 (58,3)
Средний суммарный индекс PASI, баллы	22,8 ± 5,5	21,6 ± 4,2
Сердечно-сосудистые заболевания	18 (34,6)	19 (33,9)
Метаболический синдром	16 (30,8)	17 (30,3)
Заболевания желудочно-кишечного тракта	10 (19,2)	12 (21,4)
Клинически выраженная тревога по шкале HADS	45 (87,1)	50 (89,2)
Средний суммарный показатель по шкале HARS, баллы	14,2 [9, 2; 16, 1]	15,2 [10, 0; 17, 7]
Клинически выраженная депрессия по шкале HADS	37 (72,1)	40 (71,4)
Средний суммарный показатель по шкале HDRS, баллы	11,6 [9, 5; 15, 2]	11,2 [9,8; 16,4
IL-6, пг/мл	10,4 ± 2,1	10,7 ± 2,2
IL-17, пг/мл	12,9 ± 2,6	12,5 ± 2,5
Итоговый показатель качества жизни по SF-36, баллы	64,4 ± 2,7	67,7 ± 3,0

Примечание. Значения представлены в виде абсолютного числа и доли, среднего значения и стандартного отклонения или медианы (межквартильный размах).

Note. Values are presented as absolute number and proportion, mean and standard deviation, or median (interquartile range).

 

Все больные завершили фазу лечения и фазу последующего наблюдения.

Оценка влияния санаторно-курортного лечения на дерматологический статус

На рис. 1 представлена динамика индекса PASI в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения.

 

Рис. 1. Динамика среднего суммарного индекса PASI в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения, баллы

Fig. 1. Dynamics of the average total PASI index in groups of patients in the treatment and follow-up phase, scores

 

К 14-му дню СКЛ в группе 1 средний общий суммарный индекс PASI снизился на 7,1 ± 2,1 балла (p = 0,312). Во группе 2 общий суммарный индекс PASI снизился на 9,5 ± 2,2 балла, что статистически значимо отличалось от исходного уровня (p = 0,043) и показателя в группе 1 (соответственно 12,1 ± 2,0 против 15,7 ± 3,4 балла; p = 0,048).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 1 у 32 (61,8%) больных показатели индекса PASI улучшились, у 17 (33,4%) сохранялись те же показатели, что и на 14-й день СКЛ, и у 3 (4,8%) ухудшились. Установлены внутригрупповые статистически значимые различия по среднему общему суммарному индексу PASI на 14-й день СКЛ и через 3 месяца после его завершения (p = 0,009). В группе 2 у 37 (66,7%) больных показатели индекса PASI улучшились относительно значений на 14-й день СКЛ, у 17 (31,0%) сохранялись стабильными и лишь у 1 (2,3%) ухудшились. Наблюдалось статистически значимое снижение среднего общего суммарного индекса PASI по сравнению с показателем на 14-й день СКЛ (p = 0,026) и с результатами больных группы 1 (соответственно 7,2 ± 2,1 против 11,1 ± 3,2 балла; p = 0,035). Через 6 месяцев после завершения СКЛ в группе 1 изменения среднего общего суммарного индекса PASI указывали на ухудшение дерматологического статуса: у 34 (65,5%) больных наблюдалось увеличение показателя и лишь у 22 (34,5%) индекс PASI оставался стабильным. Установлены внутригрупповые статистически значимые различия среднего общего суммарного индекса PASI через 3 и 6 месяцев (p = 0,048). Напротив, в группе 2 динамика дерматологического статуса свидетельствовала о долгосрочном позитивном влиянии комплексного применения бальнеотерапии и ВЛОК. Внутригрупповые различия среднего общего суммарного индекса PASI, зафиксированного через 3 и 6 месяцев, достигали уровня статистической значимости (p = 0,045). У 50 (89,3%) больных сохранялся стабильный средний общий суммарный индекс PASI относительно зафиксированного через 3 месяца, а у 6 (10,7%) больных он ухудшился. Различия между группами 1 и 2 по среднему общему суммарному индексу PASI оказались статистически значимыми (p = 0,007).

Клинической ремиссии (снижения индекса PASI на 75% и более от исходного уровня) достигли в обеих группах подавляющее большинство больных, при этом на финальном визите (через 6 месяцев после завершения СКЛ) количество больных, у которых наблюдалась клиническая ремиссия, в группе 2 было статистически значимо больше — 49 (87,4%) против 23 (44,7%) (p = 0,001).

Оценка влияния санаторно-курортного лечения на психоэмоциональный статус

Бальнеотерапия не оказывала выраженного влияния на психоэмоциональный статус больных. В группе 1 изменения средних итоговых показателей по шкалам HARS и HDRS имели тенденцию к снижению, однако статистической значимости за весь период исследования не выявлено: при поступлении — соответственно 14,2 [9, 2; 16, 1] и 11,6 [9, 5; 15, 2] балла; на 14-й день СКЛ — соответственно 13,4 [8, 8; 15, 5] и 10,2 [8, 9; 14, 7] балла; через 3 месяца после завершения СКЛ — соответственно 12,8 [8, 4; 15, 1] и 10,8 [8, 6; 14, 1] балла; через 6 месяцев после завершения СКЛ — соответственно 13,7 [8, 8; 15, 7] и 11,2 [9, 4; 14, 9] балла. Напротив, в группе 2 больных, которым в комплексе с бальнеотерапией проводили ВЛОК, к 14-му дню СКЛ наблюдалось статистически значимое снижение средних итоговых показателей по шкалам HARS и HDRS по сравнению с исходным уровнем (соответственно p = 0,045 и p = 0,032) и значениями в группе 1 (соответственно p = 0,044 и p = 0,034).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 2 у 56,2% больных средние итоговые показатели по шкалам HARS и HDRS улучшились относительно значений на 14-й день СКЛ, у 38,3% сохранялись стабильными и лишь у 5,5% ухудшились. Средний итоговый показатель по шкале HDRS статистически значимо отличался от значения, зафиксированного на 14-й день СКЛ (p = 0,036). Средние итоговые показатели по шкалам HARS и HDRS были статистически значимо ниже значений группы 1 (соответственно p = 0,023 и p = 0,047). Через 6 месяцев в группе 2 средние итоговые показатели по шкалам HARS и HDRS оставались стабильными, не имели статистически значимых отличий от показателей, зафиксированных через 3 месяца после завершения СКЛ, и были статистически значимо ниже показателей в группе 1 больных (соответственно p = 0,024 и p = 0,037) (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика средних итоговых показателей по шкалам HDRS (а) и HARS (б) в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения, баллы

Fig. 2. Dynamics of the average final scores on the HDRS (а) and HARS (б) scales in groups of patients in the treatment and follow-up phase, scores

 

В группе 1 число больных с клинически враженной тревогой и депрессией практически не изменилось — 32 (61,5%) против 35 (67,3%) при поступлении на СКЛ. В группе 2 наблюдалось статистически значимое увеличение числа больных без клинически выраженных симптомов тревоги и депрессии — с 11 (19,6%) до 36 (64,2%) (p < 0,001).

Оценка влияния санаторно-курортного лечения на уровень IL-6 и IL-17

В табл. 2 представлена динамика IL-6 и IL-17 в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения.

 

Таблица 2. Динамика IL-6 и IL-17 в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения

Table 2. Dynamics of IL-6 and IL-17 in groups of patients in the phase of treatment and follow-up

Показатель	Группа 1 (n = 52)	Группа 2 (n = 56)	p, группы 1/2
При поступлении на СКЛ
IL-6, пг/мл	10,4 ± 2,1	10,7 ± 2,2	0,810
IL-17, пг/мл	12,9 ± 2,6	12,5 ± 2,5	0,712
14-й день СКЛ
IL-6, пг/мл	8,7 ± 1,8	7,6 ± 1,5	0,067
	p = 0,005	p = 0,005
IL-17, пг/мл	10,2 ± 2,1	10,4 ± 1,9	0,178
	p = 0,014	p = 0,002
Через 3 месяца после СКЛ
IL-6, пг/мл	7,9 ± 1,7	6,2 ± 1,3	0,034
	p = 0,423	p = 0,038
IL-17, пг/мл	10,1 ± 2,0	9,1 ± 1,7	0,049
	p = 0,054	p = 0,041
Через 6 месяцев после СКЛ
IL-6, пг/мл	9,1 ± 2,0	6,4 ± 1,2	0,023
	p = 0,195	p = 0,023
IL-17, пг/мл	11,2 ± 2,3	8,8 ± 1,9	0,036
	p = 0,230	p = 0,036

Примечание. СКЛ — санаторно-курортное лечение.

Note. SPT — sanatorium and spa treatment.

 

К 14-му дню СКЛ в группе 1 уровень IL-6 в плазме крови больных снизился c 10,4 ± 2,1 до 8,7 ± 1,8 пг/мл (p = 0,004); в группе 2 — с 10,7 ± 2,2 до 7,6 ± 1,5 пг/мл (p = 0,005). Уровень IL-17 в плазме крови снизился соответственно с 12,9 ± 2,6 до 10,2 ± 2,1 пг/мл (p = 0,014) и с 12,5 ± 2,5 до 10,4 ± 1,9 пг/мл (p = 0,002) . Различия между группами 1 и 2 не достигали статистической значимости, но имелась явная тенденция в пользу комплексного применения бальнеотерапии и ВЛОК (p = 0,067).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 1 изменения уровней IL-6 и IL-17 в плазме крови больных, достигнутые на 14-й день СКЛ, были устойчивыми. Внутригрупповые различия по изучаемым показателям на 14-й день СКЛ и через 3 месяца после завершения СКЛ не достигали уровня статистической значимости. В группе 2 наблюдалась статистически значимая направленность к снижению уровней IL-6 и IL-17 в плазме крови больных относительно показателей на 14-й день СКЛ (соответственно p = 0,038 и p = 0,041) и значений больных группы 1 — соответственно 7,9 ± 1,7 и 10,1 ± 2,0 пг/ мл против 6,2 ± 1,3 (p = 0,034) и 9,1 ± 1,7 пг/ мл (p = 0,049). Через 6 месяцев после завершения СКЛ в группе 1 произошло повышение уровня IL-6 и продукции IL-17 в плазме крови больных. Внутригрупповых статистически значимых различий с показателями, зафиксированными через 3 месяца после завершения СКЛ, не установлено. В группе 2 уровни IL-6 и IL-17 в плазме крови больных несколько изменились, однако не имели статистически значимых отличий от показателей, зафиксированных на предыдущих оценочных этапах, и статистически значимо отличались от показателей группы 1 (соответственно p = 0,023 и p = 0,036).

Оценка влияния лечения на качество жизни

В ходе анализа динамики оценки больными качества жизни по опроснику SF-36 установлено, что к 14-му дню СКЛ в группе 1 статистически значимо улучшились показатели физического функционирования — с 62,8 ± 2,6 до 75,4 ± 2,4 балла (p < 0,001); интенсивности боли — с 64,1 ± 2,1 до 76,5 ± 2,2 балла (p < 0,001); социального функционирования — с 65,9 ± 2,2 до 76,2 ± 2,8 балла (p = 0,004); суммарного показателя физического компонента качества жизни — с 64,0 ± 3,1 до 72,6 ± 2,5 балла (p = 0,032). В группе 2 больных уровень качества жизни превосходил значения больных группы 1 по всем шкалам опросника, кроме ролевой деятельности, обусловленной физическим (p = 0,298) и эмоциональным (p = 0,098) состоянием: оценка физического функционирования — выше на 14,1% (p = 0,026); показатели интенсивности боли — на 11,6% (p = 0,032); общего здоровья — на 18,6% (p = 0,003); жизненной активности — на 22,9% (p = 0,006); социального функционирования — на 12,3% (p = 0,032); психологического состояния — на 23,5% (p = 0,001); суммарного показателя физического компонента — на 12,3% (p = 0,049); суммарного показателя психологического состояния — на 21,3% (p < 0,001).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 1 изменения оценки качества жизни, достигнутые на 14-й день СКЛ, являлись устойчивыми. Внутригрупповые различия по изучаемым показателям на 14-й день СКЛ и через 3 месяца после его завершения не достигали уровня статистической значимости. В группе 2 наблюдалось статистически значимое повышение оценки общего здоровья и психологического состояния относительно показателей на 14-й день СКЛ — соответственно на 11,4% (p = 0,026) и 12,7% (p = 0,035) и значений больных группы 1 — соответственно на 12,2% (p = 0,033) и 16,7% (p = 0,003). Через 6 месяцев после завершения СКЛ в группе 1 произошло статистически значимое снижение оценки общего здоровья больных относительно показателя, зафиксированного через 3 месяца после завершения СКЛ, — на 14,4% (p = 0,037). В группе 2 оценка качества жизни больных по всем шкалам опросника SF-36 оставалась стабильной и статистически значимо отличалась от показателей группы 1. Итоговый показатель качества жизни статистически значимо превышал исходный показатель, значения в группе 1 больных (p = 0,028) и не имел статистически значимых отличий от контрольной группы (p = 0,251) (рис. 3).

 

Рис. 3. Динамика итогового показателя качества жизни в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения по опроснику SF-36, баллы

Fig. 3. Dynamics of the final indicator of QoL in groups of patients in the phase of treatment and follow-up according to the SF-36 questionnaire, scores

 

Оценка побочных эффектов

У больных обеих групп за все время наблюдения нежелательные явления не зарегистрированы.

Обсуждение

Проблема совершенствования лечения больных псориазом остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии. Учитывая недостаточную эффективность и неблагоприятные побочные эффекты медикаментозной терапии, перспективным направлением в лечении псориаза является СКЛ, основанное на применении естественных и преформированных лечебных физических факторов [11, 13]. Бальнеотерапия как неотъемлемая часть СКЛ на современном этапе рассматривается как патогенетический метод лечения и реабилитации больных псориазом. Ее положительный эффект доказан многочисленными исследователями [14–17]. Основой бальнеотерапии при псориазе является наружное применение минеральных вод в виде ванн. Маломинерализованная вода «Аджи-Су» обладает уникальными лечебными свойствами, так как благодаря содержанию в своем составе хлоридов, натрия, кремниевой и борной кислот, йода и сероводорода оказывает разнонаправленное терапевтическое воздействие [21]. Наличие хлоридов и натрия в воде способствует улучшению обменных процессов и активации пролиферации, усилению капиллярного кровотока, что сопровождается улучшением микроциркуляции в целом и, соответственно, ускорением рассасывания воспалительных очагов [11]. Кремний обладает бактерицидным и антиоксидантным действием, способствует улучшению регенеративных процессов и усиливает иммунную защиту кожи, а также участвует в процессе роста придатков кожи. Йод, накапливаясь в очаге воспаления, способствует угнетению процессов альтерации и экссудации, тем самым снижая выраженность воспаления в тканях, стимулирует процессы регенерации, ускоряет дифференцировку эпидермиса и оказывает рассасывающее действие [28]. Кроме того, наличие йода в воде ванны способствует снижению содержания холестерина и липопротеидов низкой плотности крови. Бром оказывает седативное и вегетокоррегирующее действие [15]. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что хлоридно-натриевые йодобромные ванны способствуют возрастанию серотонина и гистамина в коже в 1,5–1,7 раза. Наряду с локальными сдвигами зарегистрировано увеличение выброса в кровь универсального адаптогена IL-1, запускающего каскад ответных реакций иммунной и гормонально-гуморальных систем, изменяется энергетика клеток с нарастанием в них АТФ, креатинфосфокиназной и АТФ-фазной активности [29]. Сероводород ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию IL-2 и интерферона гамма [30]. Кроме того, сероводородные воды способны угнетать индукцию ТНФ-α, экспрессию Е-селектина и молекулу клеточной адгезии ICAM-1, которые являются медиаторами воспаления, связанными с псориазом [31]. В работе К.Н. Basavaraj и соавт. показано, что экзогенный сероводород снижает клональный рост, пролиферацию клеток и клеточную адгезию кератиноцитов при псориазе [32]. В исследовании М. Boros и соавт. обнаружено повышенное высвобождение соматостатина у больных псориазом после лечения сероводородными ваннами, что может быть другим возможным объяснением противовоспалительного эффекта сероводородной воды [33]. Более того, проведенное контролируемое исследование с применением ванн с водой «Аджи-Су» на 63 пациентах с псориазом различной степени тяжести продемонстрировало статистически значимое увеличение пациентов с клиническим выздоровлением и значительным улучшением (76,2 против 30,5%; p < 0,001) [20].

ВЛОК — также известный физиотерапевтический способ системного воздействия низкоинтенсивным лазерным излучением на организм больного, показавший высокую эффективность при псориазе [21, 22]. ВЛОК оказывает детоксицирующее и стимулирующее функциональную активность иммунной системы воздействия, сопровождающиеся нормализацией Т-лимфоцитов, соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, снижением содержания циркулирующих иммунных комплексов и комплементарной активности сыворотки крови [21, 22]. В ряде работ отмечено корригирующее влияние ВЛОК на нарушение микроциркуляции, гипоксию тканей, показатели липидного обмена, глюкозы крови, индикаторных ферментов (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), активность перекисного окисления липидов, баланс про- и антиоксидантной системы, что обусловлено известным активирующим воздействием ВЛОК на физиологические механизмы саногенеза с нормализацией жизненных процессов [23, 24]. А.С. Шахова и соавт. в ходе сравнительного анализа эффективности применения ВЛОК и ПУВА-терапии в комплексном лечении псориаза продемонстрировали, что под воздействием ВЛОК у 75% пациентов изначально повышенный уровень общего холестерина снизился, в то время как при ПУВА-терапии у 66,7% пациентов повышенные показатели сохранялись [24]. После курса ВЛОК достоверно чаще (у 80% пациентов), чем после ПУВА-терапии (у 45% пациентов), нормализовались повышенные уровни глюкозы в крови. Под влиянием ВЛОК достоверно улучшились показатели микрогемодинамики в коже (статистически значимое снижение индекса микроциркуляции на 32,8% и возрастание индекса эффективности микроциркуляции на 22,6%). У большинства пациентов после ВЛОК длительность ремиссии составила от 12 до 30 месяцев, тогда как после ПУВА-терапии — от 6 до 8 месяцев.

Полученные в настоящем исследовании результаты полностью подтвердили нашу гипотезу. Применение ВЛОК на фоне стандартного комплекса СКЛ позволило статистически значимо снизить суммарный индекс PASI уже к 14-му дню СКЛ, в то время как в группе больных, которым проводился стандартный комплекс СКЛ, — лишь через 3 месяца после завершения СКЛ. Не менее важное значение имеет устойчивость достигнутого клинического эффекта. Нами установлено, что добавление ВЛОК в стандартный комплекс СКЛ было предпочтительным и не сопровождалось снижением терапевтического эффекта через 6 месяцев после завершения СКЛ: более чем у 80% больных суммарный показатель индекса PASI сохранялся на уровне 3 месяцев, у 12,1% больных улучшился и лишь у 10,7% ухудшился, притом что в группе больных, которым проводили стандартный комплекс СКЛ, этот показатель ухудшился у 65,5%.

Эффективными лечебные интервенции считаются лишь тогда, когда они приводят к снижению PASI не менее чем на 75% исходного показателя. В настоящем исследовании применение стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК превосходило стандартный комплекс СКЛ по частоте достижения PASI 75. В группе больных, которым на фоне стандартного комплекса СКЛ проводили ВЛОК, в целом индекс PASI снизился на 16 баллов относительного исходного, а клиническая ремиссия наблюдалась у достоверно большего числа больных — 87,4%.

Одна из особенностей псориаза как полифакторного заболевания не только в этиологии и патогенезе, но и в характере клинических проявлений — наличие психоэмоциональных нарушений. Известно, что тревожно-депрессивные расстройства приводят к повышению уровня кальцитонин-подобного пептида, субстанции P, фактора роста нервов, провоспалительных цитокинов, в частности IL-6, что, в свою очередь, обусловливает пролиферацию Т-клеток и кератиноцитов, миграцию и дегрануляцию тучных клеток, активацию связанных с системой цитокинов механизмов и усугубляет течение псориаза [34]. Поэтому кроме основных терапевтических факторов, которые определяют показания к применению ВЛОК при псориазе, важны и его дополнительные анксиолитические и антидепрессивные эффекты.

В нашем исследовании 87,7% больных имели коморбидные психоэмоциональные расстройства тревожно-депрессивного спектра. Учитывая их значимую роль в обострении и усугублении течения псориаза, изучение влияния различных вариантов СКЛ на нивелирование психоэмоциональных расстройств чрезвычайно важно. В связи с этим выявленное положительное влияние добавления ВЛОК в стандартный комплекс СКЛ на психоэмоциональный статус, что выражелось в снижении уровня тревоги по шкале HARS, выраженности депрессивных симптомов по шкале HDRS и уменьшении количества больных с клинически выраженными тревожно-депрессивными расстройствами, является значимым результатом. Улучшению психоэмоционального статуса больных могло способствовать снижение уровня кортизола в крови и повышение общего содержания серотонина в организме, включая серотонин в центральной нервной системе, в результате воздействия ВЛОК [25, 26].

В настоящем исследовании подтверждена связь между снижением уровня депрессии по шкале HDRS и улучшением дерматологического статуса по индексу PASI. Полученные данные согласуются с результатами клинического исследования A. Akay и соавт., в котором изучалась возможная взаимосвязь индекса PASI и уровня депрессивных расстройств у пациентов с псориазом [35]. Выборка включала 50 пациентов, страдающих псориазом в среднем 10 лет, средний возраст — 39,7 года. Результаты исследования показали, что у больных псориазом более высокий индекс PASI статистически значимо связан с более высокими баллами по шкале Бека независимо от длительности заболевания.

Одним из значимых иммунопатогенетических звеньев при псориазе выступает девиация про- и противовоспалительных цитокинов преимущественно по пути Th-типа. При этом наблюдаются разнообразные изменения профиля цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и оказывают плейотропное действие [36]. Особое место в патогенезе псориаза среди провоспалительных цитокинов принадлежит IL- 6, поскольку он обладает выраженным пирогенным действием, является индуктором терминальной дифференцировки В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки и дифференцировочным фактором для цитотоксических Т-лимфоцитов. Также IL-6 стимулирует активность естественных киллерных клеток, вызывает продукцию белков острой фазы, действует как фактор хемотаксиса Т-клеток, стимулируя миграцию Т-клеток в эпидермис [5]. IL-6 образуется во всех клетках кожи, включая как неповрежденные, так и поврежденные псориазом кератиноциты, моноциты, клетки Лангерганса, а также меланоциты [6, 8]. Его выработку активируют IL-1 и ФНО-α [10]. Повышенные уровни IL-6 и его рецепторов обнаружены в эпидермисе псориатических высыпаний, межклеточной жидкости папул, на фибробластах и в кератоцитах. Уровни IL-6 в тканевой жидкости в псориатических элементах значительно выше, чем в неповрежденной псориазом коже, коже здоровых лиц и сыворотке крови. Некоторыми исследователями было зафиксировано увеличение IL-6 в плазме крови у больных псориазом [37].

По современным данным, один из ключевых эффекторов при псориазе — IL-17, ответственный за пролиферацию кератиноцитов [6]. В некоторых ранее выполненных исследованиях установлено достоверное увеличение данного цитокина в сыворотке крови у больных псориазом [38]. IL-17 cинтезируется широким спектром иммунокомпетентных клеток, включая тучные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, макрофаги, естественные киллерные клетки, однако наиболее выраженную продукцию обеспечивают Т-хелперы типа 17 (Th17-клетки). IL-17 регулирует индукцию и экспрессию воспалительных медиаторов, в том числе колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ, Г-КСФ), хемокинов (CXCL1 и CXCL5, IL-8, CCL2 и CCL7), металлопротеиназ, IL-6, антимикробных пептидов (дефинзинов и S100 протеинов), а также участвует в защите организма от бактериальных и кожных инфекций. Мишенями для IL-17 являются кератиноциты, синовиоциты, фибробласты, эпителиальные клетки. Активация этих клеток индуцирует синтез цитокинов, усиливающих рекрутирование Th17-клеток и нейтрофилов в зону воспаления.

Полученные нами результаты показывают, что как стандартный комплекс СКЛ, так и стандартный комплекс СКЛ в сочетании с ВЛОК приводили к улучшению показателей IL-6 и IL-17 в плазме крови. При этом динамика изменений уровней IL-6 и IL-17 в плазме крови статистически значимо более выражена на фоне стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК. После 14 дней лечения у этих больных наблюдалось статистически значимое снижение IL-6 и IL-17 по сравнению с исходными значениями, а через 3 месяца после завершения СКЛ — и по сравнению с больными, которым проводилась бальнеотерапия. Достигнутые позитивные изменения во время СКЛ у больных, которым на фоне стандартного комплекса СКЛ проводили ВЛОК, сохраняются длительно (как минимум, в течение 6 месяцев). Уровни IL-6 и IL-17 в плазме крови статистически значимо отличались от исходных значений и показателей больных, которым проводили стандартный комплекс СКЛ.

В настоящее время считается, что терапевтическая стратегия при наличии псориаза должна быть направлена не только на достижение очередной ремиссии дерматоза, но и на ее максимальную пролонгацию при удовлетворительном качестве жизни больных. Поэтому одним из значимых результатов настоящего исследования является подтверждение более выраженного положительного влияния стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК на качество жизни в сравнении с больными, которым продилась только бальнеотерапия. Полученные данные по профилю безопасности свидетельствуют о хорошей переносимости комплексного применения бальнеотерапии и ВЛОК.

Заключение

Показано преимущество стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК по сравнению со стандартным комплексом СКЛ у больных обыкновенным псориазом. Добавление ВЛОК в стандартный комплекс СКЛ снижает показатели воспалительных биомаркеров, улучшает дерматологический и психоэмоциональный статус, параметры качества жизни и хорошо переносится. Более выраженная эффективность стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК по сравнению со стандартным комплексом СКЛ отражает разнообразие патофизиологических механизмов псориаза и наличие нескольких мишеней для патогенетической терапии.

Об авторах

Екатерина Андреевна Садовская

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: irasad67@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3614-5063

студент

Россия, Симферополь

Нина Александровна Горлова

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Автор, ответственный за переписку.
Email: heymakaronka@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7121-4354
SPIN-код: 1480-1931

аспирант кафедры

Россия, Симферополь

Юлия Владимировна Шеренговская

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: tkachenko.julia@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9939-2387
SPIN-код: 3711-3217

ассистент

Россия, Симферополь

Ольга Александровна Притуло

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: 55550256@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
SPIN-код: 2988-8463

д.м.н., профессор

Россия, Симферополь

Дмитрий Валерьевич Прохоров

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: dvpro2022@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2916-8336
SPIN-код: 4365-4376

д.м.н., профессор

Россия, Симферополь

Дарья Александровна Равлюк

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: darya-ravluk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4280-0148
SPIN-код: 5552-2313

к.м.н., доцент

Россия, Симферополь

Леся Николаевна Гуменюк

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: lesya_gymenyuk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2785-3882
SPIN-код: 3452-8033

д.м.н., профессор

Россия, Симферополь

Список литературы

Дополнительные файлы