Comparative evaluation of the effectiveness of balneotherapy and balneotherapy in combination with intravenous laser irradiation of blood at the period of spa treatment of patients with psoriasis

Full Text

Обоснование

Псориаз является одним из распространенных, хронических, рецидивирующих дерматозов со стойкой тенденцией к увеличению тяжелых, торпидных к лечению форм заболевания и развитием коморбидных состояний, что резко снижает качество жизни и приводит к утрате трудоспособности больных. Согласно данным современных клинико-эпидемиологических исследований, псориазом страдает от 0,51 до 11,4% населения планеты [1, 2]. Заболевание поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста, причем ежегодно число лиц с впервые выявленным псориазом растетет как в Российской Федерации, так и за рубежом. К настоящему времени накоплен достаточный пул исследований, подтверждающих мультифакториальный генез псориаза, обусловленный генетическими и средовыми факторами. Существенное место в патогенезе псориаза принадлежит белковым молекулам цитокиновой природы, избыточная экспрессия которых приводит к индукции пролиферативной цитотоксической активности Т-лимфоцитов, нарушению дифференцировки кератиноцитов, формированию воспаления в дерме и дисбалансу в системе регуляции иммунного профиля [3, 4]. В данном аспекте особый интерес представляют IL-6 и IL-17 [5, 6]. Также значимую роль в патогенезе псориаза придают дисбалансу процессов свободнорадикального окисления, расстройствам липидного обмена и локальной гемодинамики [7, 8].

На сегодняшний день нет единого универсального подхода к терапии псориаза. Широко используются средства, обладающие противовоспалительным и антипролиферативным действием: кортикостероиды, цитостатики, генно-инженерные биологические препараты и др. Однако, несмотря на широкий арсенал фармакотерапевтических средств, которыми располагает дерматология в настоящее время, отсутствие достаточного приемлемого результата наблюдается у 52,3% пациентов [9]. Более того, как правило, для эффективного лечения псориаза необходима комбинация 3–4 препаратов в совокупности с наружной терапией, что практически неизбежно усиливает отрицательные побочные действия препаратов на организм. Генно-инженерная биологическая терапия расширяет возможности лечения псориаза, однако и она имеет свои «болевые точки», что ограничивает ее длительное применение, особенно при наличии коморбидных состояний [10].

Поиск новых путей повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий больных псориазом продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем современной дерматологии. Перспективным направлением в лечении псориаза является санаторно-курортное лечение (СКЛ), основанное на комплексном применении естественных и преформированных лечебных физических факторов [11–13]. Крымский полуостров — уникальный приморский курорт, не имеющий аналогов в мировой практике, он обладает высокими потенциальными возможностями использования лечебных природных факторов с применением коротких курсов СКЛ и достижением максимального терапевтического эффекта. Одним из основных рекреационных ресурсов в Крыму является бальнеотерапия, целесообразность применения которой при псориазе не вызывает сомнений [14–17]. Известным бальнеологическим центром признан курорт «Черные воды», важнейший природный фактор которого — источник минеральной воды «Аджи-Су». Высокие лечебные свойства минеральной воды «Аджи-Су» определяются ее исключительным химическим составом и содержанием биологически активных компонентов. «Аджи-Су» — каптированный минеральный источник хлоридно-кальциево-натриевой слабоминерализованной воды с содержанием сероводорода, радона, азота, метана, а также редких газов — аргона, криптона, ксенона, гелия [18, 19]. Так, в исследовании М.В. Нгема и соавт. сообщалось, что применение наружной бальнеотерапии с использованием воды «Аджи-Су» у больных псориазом позволило достичь показателя PASI 75 в 76,2% случаев [20].

Одним из перспективных методов физического системного воздействия является внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) низкоинтенсивным лазерным излучением. Среди всей совокупности влияний ВЛОК, обнаруженных в ходе экспериментальных и клинических исследований, необходимо выделить ряд патогенетически значимых для псориаза терапевтических факторов, таких как: модуляция и коррекция клеточно-гуморального звена иммунной системы, восстановление параметров системы микроциркуляции, антиоксидантное действие и нормализация энергетического метаболизма клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии [21–24]. Но при псориазе важны и его дополнительные анксиолитический и антидепрессивный эффекты, так как у 30% больных регистрируются коморбидные тревожно-депрессивные расстройства и, как следствие, усугубление течения псориаза, модификация клинического ответа на лечение и формирование резистентности, снижение комплаенса, ухудшение качества жизни, увеличение финансовых затрат [25–27].

Объединив эти две идеи, мы предположили, что применение бальнеотерапии в сочетании с ВЛОК за счет интермодального синергизма взаимодействия применяемых компонентов позволит интенсифицировать курс СКЛ, повысить терапевтическую эффективность и улучшить качество жизни пациентов.

Цель исследования — сравнительная оценка влияния разных вариантов СКЛ (бальнеотерапии и бальнеотерапии в сочетании с ВЛОК) у больных обыкновенным псориазом на уровень IL-6 и IL-17, дерматологический и психоэмоциональный статус, оценку качества жизни.

Методы

Дизайн исследования

Исследование представляло собой сравнительное изучение эффективности влияния разных вариантов СКЛ на уровень IL-6 и IL-17, дерматологический и психоэмоциональный статус, оценку качества жизни больных обыкновенным псориазом. Натуралистическое сравнительное исследование продолжалось 6 месяцев и 14 дней: фаза лечения (14 дней) и фаза последующего наблюдения (6 месяцев).

Методом сплошной выборки в исследование было включено 108 больных с обыкновенным псориазом стационарной стадии (мужчины — 62 (57,4%); женщины — 46 (42,6%); средний возраст — 36,2 [24, 5–47, 9] года), проходивших СКЛ на базе Республиканской больницы восстановительного лечения «Черные воды» (с. Аромат, Республика Крым) и соответствующих критериям включения/невключения. Диагноз формулировался в соответствии с Х Международной статистической классификацией болезней: псориаз обыкновенный — L40.0.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• возраст 18 лет и старше;
• установленный диагноз «псориаз обыкновенный», стационарная стадия продолжительностью не менее 12 месяцев;
• письменное информированное согласие больного на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• прогрессирующая стадия псориаза;
• иные формы псориаза (пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, псориатический артрит, каплевидный псориаз);
• тяжелые или декомпенсированные сопутствующие соматические заболевания, которые могут затруднять участие больного в исследование и влиять на его результаты;
• обострение хронических соматических заболеваний;
• гематологические и онкологические заболевания;
• двигательные и поведенческие расстройства, которые могут затруднить проведение исследования в полном объеме;
• наличие в анамнезе психических расстройств и/или сведений о приеме антипсихотических препаратов;
• алкоголизм или наркомания в анамнезе;
• беременность и лактация;
• общепринятые противопоказания к назначению бальнеотерапии и ВЛОК;
• отказ больного от участия в исследовании.

Описание исследования

Все больные методом независимой последовательной рандомизации были распределены в две группы в зависимости от варианта СКЛ. В группу 1 включено 52 больных (мужчины — 28 (53,2%); женщины — 24 (46,8%); средний возраст — 38,1 [25, 2; 48, 4] года), которым проводили традиционный комплекс СКЛ. В группу 2 вошло 56 больных (мужчины — 30 (57,1%); женщины — 26 (42,9%); средний возраст — 36,9 [24, 7; 47, 1] года), которым на фоне стандартного комплекса СКЛ проводили ВЛОК. Контрольную группу (КГ) составили 30 здоровых добровольцев (мужчины — 16 (53,3%); женщины — 14 (46,7%); средний возраст — 37,1 [23, 9; 46, 8] года), относящихся к 1-й группе здоровья, проходивших ежегодный профилактический медицинский осмотр на базе медицинского центра «Гемокод» г. Симферополя и соответствующих критериям включения/невключения. Группы были сопоставимы по полу (р = 0,94; χ²), возрасту (р = 0,92; χ²) и индексу массы тела (р = 0,054; χ²).

Все больные получали стандартный комплекс СКЛ согласно действующим стандартам СКЛ больных с дерматитом и экземой, папулосквамозными нарушениями, крапивницей, эритемой, другими болезными кожи и подкожной клетчатки (приказ Минздрава России от 22.11.2004 № 225): санаторный режим дня, диета № 15, климатотерапия, дозированная лечебная ходьба, бальнеотерапия.

Всем больным бальнеотерапия проводилась с использованием подземной слабоминерализованной воды участка месторождения «Аджи-Су» (Бахчисарайский район, Республика Крым) (регистрационное удостоверение Минздрава России № RU. 77.99.01.003.Е.002745.02.15 от 01.06.2011). Ванны с водой «Аджи-Су» (минерализация 4,2 г/л) назначали каждый день при температуре воды 36–37 °С, продолжительностью до 15 мин. Курс включал 10 процедур.

Больным группы 2 сеансы ВЛОК проводили на аппарате «Лазмик», длиной волны 635 нм, с мощностью излучения на выходе 2 мВт (низкочастотный лазер) (ООО Научно-исследовательский центр «Матрикс», Россия, регистрационное удостоверение Минздрава России № РЗН 2015/2687 от 25.05.2015). Время экспозиции — 15 мин. Курс включал 7 процедур, 1 раз в день, через день.

Длительность СКЛ в обеих группах составила 14 дней.

Для оценки эффективности различных вариантов СКЛ использовались следующие методы и оценочные шкалы.

Для объективизации тяжести дерматологического статуса (степени тяжести поражения кожи) больного применяли Индекс распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI).

Для изучения психоэмоционального статуса использовали Госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалу Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) и шкалу Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS). С целью изучения динамики оценки пациентами качества жизни применяли неспецифический MOS SF-36.

Динамику IL-6 и IL-10 в плазме крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа при использовании тест-систем фирмы Orgenium (Финляндия). Полученные значения сравнивали с показателями контрольной группы.

На протяжении всего исследования проводили активное выявление и регистрацию нежелательных явлений.

Контрольными точками оценки эффективности и безопасности СКЛ были следующие: при поступлении на СКЛ; в фазе лечения — 14-й день; в фазе последующего наблюдения — через 3 и 6 месяцев после завершения СКЛ.

Критериями эффективности СКЛ являлись: динамика дерматологического статуса по данным PASI; число больных, достигших клинической ремиссии (снижение индекса PASI на 75% и более от исходного уровня); динамика психоэмоционального статуса по данным шкал HARS и HDRS; число больных, у которых нивелированы тревожно-депрессивные расстройства; динамика IL-6 и IL-17 в плазме крови; динамика качества жизни больных по данным опросника SF-36.

Этическая экспертиза

Исследование выполнено согласно стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Проводимые исследования одобрены этическим комитетом Крымской медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Перед включением в исследование у всех участников получено письменное информированное согласие.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0 (Stat Soft. Inc., США). При нормальном распределении показателей определяли среднее значение и стандартное отклонение, при распределении, отличном от нормального, — медиану, 25-й и 75-й процентили. Нормальность распределения проверялась при помощи распределения Гаусса. Для качественных признаков определяли долю и абсолютное количество значений. Сравнительный анализ для нормально распределенных количественных признаков проводили c помощью параметрического t-критерия Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, — с помощью U-критерия Манна–Уитни, для качественных признаков — с помощью критерия χ² (хи-квадрат). Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Группы, рандомизированные в зависимости от варианта СКЛ, были сопоставимы по количеству больных и основным клинико-демографическим показателям (табл. 1). В анализируемой популяции в целом преобладали мужчины с длительностью заболевания более 10 лет, преимущественно средней степени тяжести, большинство в качестве сопутствующей патологии имели сердечно-сосудистые заболевания и метаболический синдром. Исследуемая популяция характеризовалась высокой распространенностью тревожно-депрессивных расстройств, повышенными уровнями IL-6 и IL-17 в плазме крови, снижением оценки качества жизни.

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных обыкновенным псориазом, получавших разные варианты санаторно-курортного лечения

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients with psoriasis vulgaris treated with different variants of spa treatment

Показатель	Группа 1 (n = 52)	Группа 2 (n = 56)
Мужчины/женщины, n(%)	28 (53,2) / 24 (46,8)	30 (57,1) / 26 (42,9)
Средний возраст, лет	38,1 [25, 2; 48, 4]	36,9 [24, 7; 47, 1]
Длительность заболевания, годы:
1–5	7 (14,2)	7 (12,5)
5–10	15 (28,0)	19 (33,9)
> 10	30 (57,8)	30 (53,6)
Легкая степень тяжести	21 (39,9)	23 (41,7)
Средняя степень тяжести	31 (60,1)	33 (58,3)
Средний суммарный индекс PASI, баллы	22,8 ± 5,5	21,6 ± 4,2
Сердечно-сосудистые заболевания	18 (34,6)	19 (33,9)
Метаболический синдром	16 (30,8)	17 (30,3)
Заболевания желудочно-кишечного тракта	10 (19,2)	12 (21,4)
Клинически выраженная тревога по шкале HADS	45 (87,1)	50 (89,2)
Средний суммарный показатель по шкале HARS, баллы	14,2 [9, 2; 16, 1]	15,2 [10, 0; 17, 7]
Клинически выраженная депрессия по шкале HADS	37 (72,1)	40 (71,4)
Средний суммарный показатель по шкале HDRS, баллы	11,6 [9, 5; 15, 2]	11,2 [9,8; 16,4
IL-6, пг/мл	10,4 ± 2,1	10,7 ± 2,2
IL-17, пг/мл	12,9 ± 2,6	12,5 ± 2,5
Итоговый показатель качества жизни по SF-36, баллы	64,4 ± 2,7	67,7 ± 3,0

Примечание. Значения представлены в виде абсолютного числа и доли, среднего значения и стандартного отклонения или медианы (межквартильный размах).

Note. Values are presented as absolute number and proportion, mean and standard deviation, or median (interquartile range).

 

Все больные завершили фазу лечения и фазу последующего наблюдения.

Оценка влияния санаторно-курортного лечения на дерматологический статус

На рис. 1 представлена динамика индекса PASI в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения.

 

Рис. 1. Динамика среднего суммарного индекса PASI в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения, баллы

Fig. 1. Dynamics of the average total PASI index in groups of patients in the treatment and follow-up phase, scores

 

К 14-му дню СКЛ в группе 1 средний общий суммарный индекс PASI снизился на 7,1 ± 2,1 балла (p = 0,312). Во группе 2 общий суммарный индекс PASI снизился на 9,5 ± 2,2 балла, что статистически значимо отличалось от исходного уровня (p = 0,043) и показателя в группе 1 (соответственно 12,1 ± 2,0 против 15,7 ± 3,4 балла; p = 0,048).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 1 у 32 (61,8%) больных показатели индекса PASI улучшились, у 17 (33,4%) сохранялись те же показатели, что и на 14-й день СКЛ, и у 3 (4,8%) ухудшились. Установлены внутригрупповые статистически значимые различия по среднему общему суммарному индексу PASI на 14-й день СКЛ и через 3 месяца после его завершения (p = 0,009). В группе 2 у 37 (66,7%) больных показатели индекса PASI улучшились относительно значений на 14-й день СКЛ, у 17 (31,0%) сохранялись стабильными и лишь у 1 (2,3%) ухудшились. Наблюдалось статистически значимое снижение среднего общего суммарного индекса PASI по сравнению с показателем на 14-й день СКЛ (p = 0,026) и с результатами больных группы 1 (соответственно 7,2 ± 2,1 против 11,1 ± 3,2 балла; p = 0,035). Через 6 месяцев после завершения СКЛ в группе 1 изменения среднего общего суммарного индекса PASI указывали на ухудшение дерматологического статуса: у 34 (65,5%) больных наблюдалось увеличение показателя и лишь у 22 (34,5%) индекс PASI оставался стабильным. Установлены внутригрупповые статистически значимые различия среднего общего суммарного индекса PASI через 3 и 6 месяцев (p = 0,048). Напротив, в группе 2 динамика дерматологического статуса свидетельствовала о долгосрочном позитивном влиянии комплексного применения бальнеотерапии и ВЛОК. Внутригрупповые различия среднего общего суммарного индекса PASI, зафиксированного через 3 и 6 месяцев, достигали уровня статистической значимости (p = 0,045). У 50 (89,3%) больных сохранялся стабильный средний общий суммарный индекс PASI относительно зафиксированного через 3 месяца, а у 6 (10,7%) больных он ухудшился. Различия между группами 1 и 2 по среднему общему суммарному индексу PASI оказались статистически значимыми (p = 0,007).

Клинической ремиссии (снижения индекса PASI на 75% и более от исходного уровня) достигли в обеих группах подавляющее большинство больных, при этом на финальном визите (через 6 месяцев после завершения СКЛ) количество больных, у которых наблюдалась клиническая ремиссия, в группе 2 было статистически значимо больше — 49 (87,4%) против 23 (44,7%) (p = 0,001).

Оценка влияния санаторно-курортного лечения на психоэмоциональный статус

Бальнеотерапия не оказывала выраженного влияния на психоэмоциональный статус больных. В группе 1 изменения средних итоговых показателей по шкалам HARS и HDRS имели тенденцию к снижению, однако статистической значимости за весь период исследования не выявлено: при поступлении — соответственно 14,2 [9, 2; 16, 1] и 11,6 [9, 5; 15, 2] балла; на 14-й день СКЛ — соответственно 13,4 [8, 8; 15, 5] и 10,2 [8, 9; 14, 7] балла; через 3 месяца после завершения СКЛ — соответственно 12,8 [8, 4; 15, 1] и 10,8 [8, 6; 14, 1] балла; через 6 месяцев после завершения СКЛ — соответственно 13,7 [8, 8; 15, 7] и 11,2 [9, 4; 14, 9] балла. Напротив, в группе 2 больных, которым в комплексе с бальнеотерапией проводили ВЛОК, к 14-му дню СКЛ наблюдалось статистически значимое снижение средних итоговых показателей по шкалам HARS и HDRS по сравнению с исходным уровнем (соответственно p = 0,045 и p = 0,032) и значениями в группе 1 (соответственно p = 0,044 и p = 0,034).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 2 у 56,2% больных средние итоговые показатели по шкалам HARS и HDRS улучшились относительно значений на 14-й день СКЛ, у 38,3% сохранялись стабильными и лишь у 5,5% ухудшились. Средний итоговый показатель по шкале HDRS статистически значимо отличался от значения, зафиксированного на 14-й день СКЛ (p = 0,036). Средние итоговые показатели по шкалам HARS и HDRS были статистически значимо ниже значений группы 1 (соответственно p = 0,023 и p = 0,047). Через 6 месяцев в группе 2 средние итоговые показатели по шкалам HARS и HDRS оставались стабильными, не имели статистически значимых отличий от показателей, зафиксированных через 3 месяца после завершения СКЛ, и были статистически значимо ниже показателей в группе 1 больных (соответственно p = 0,024 и p = 0,037) (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика средних итоговых показателей по шкалам HDRS (а) и HARS (б) в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения, баллы

Fig. 2. Dynamics of the average final scores on the HDRS (а) and HARS (б) scales in groups of patients in the treatment and follow-up phase, scores

 

В группе 1 число больных с клинически враженной тревогой и депрессией практически не изменилось — 32 (61,5%) против 35 (67,3%) при поступлении на СКЛ. В группе 2 наблюдалось статистически значимое увеличение числа больных без клинически выраженных симптомов тревоги и депрессии — с 11 (19,6%) до 36 (64,2%) (p < 0,001).

Оценка влияния санаторно-курортного лечения на уровень IL-6 и IL-17

В табл. 2 представлена динамика IL-6 и IL-17 в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения.

 

Таблица 2. Динамика IL-6 и IL-17 в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения

Table 2. Dynamics of IL-6 and IL-17 in groups of patients in the phase of treatment and follow-up

Показатель	Группа 1 (n = 52)	Группа 2 (n = 56)	p, группы 1/2
При поступлении на СКЛ
IL-6, пг/мл	10,4 ± 2,1	10,7 ± 2,2	0,810
IL-17, пг/мл	12,9 ± 2,6	12,5 ± 2,5	0,712
14-й день СКЛ
IL-6, пг/мл	8,7 ± 1,8	7,6 ± 1,5	0,067
	p = 0,005	p = 0,005
IL-17, пг/мл	10,2 ± 2,1	10,4 ± 1,9	0,178
	p = 0,014	p = 0,002
Через 3 месяца после СКЛ
IL-6, пг/мл	7,9 ± 1,7	6,2 ± 1,3	0,034
	p = 0,423	p = 0,038
IL-17, пг/мл	10,1 ± 2,0	9,1 ± 1,7	0,049
	p = 0,054	p = 0,041
Через 6 месяцев после СКЛ
IL-6, пг/мл	9,1 ± 2,0	6,4 ± 1,2	0,023
	p = 0,195	p = 0,023
IL-17, пг/мл	11,2 ± 2,3	8,8 ± 1,9	0,036
	p = 0,230	p = 0,036

Примечание. СКЛ — санаторно-курортное лечение.

Note. SPT — sanatorium and spa treatment.

 

К 14-му дню СКЛ в группе 1 уровень IL-6 в плазме крови больных снизился c 10,4 ± 2,1 до 8,7 ± 1,8 пг/мл (p = 0,004); в группе 2 — с 10,7 ± 2,2 до 7,6 ± 1,5 пг/мл (p = 0,005). Уровень IL-17 в плазме крови снизился соответственно с 12,9 ± 2,6 до 10,2 ± 2,1 пг/мл (p = 0,014) и с 12,5 ± 2,5 до 10,4 ± 1,9 пг/мл (p = 0,002) . Различия между группами 1 и 2 не достигали статистической значимости, но имелась явная тенденция в пользу комплексного применения бальнеотерапии и ВЛОК (p = 0,067).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 1 изменения уровней IL-6 и IL-17 в плазме крови больных, достигнутые на 14-й день СКЛ, были устойчивыми. Внутригрупповые различия по изучаемым показателям на 14-й день СКЛ и через 3 месяца после завершения СКЛ не достигали уровня статистической значимости. В группе 2 наблюдалась статистически значимая направленность к снижению уровней IL-6 и IL-17 в плазме крови больных относительно показателей на 14-й день СКЛ (соответственно p = 0,038 и p = 0,041) и значений больных группы 1 — соответственно 7,9 ± 1,7 и 10,1 ± 2,0 пг/ мл против 6,2 ± 1,3 (p = 0,034) и 9,1 ± 1,7 пг/ мл (p = 0,049). Через 6 месяцев после завершения СКЛ в группе 1 произошло повышение уровня IL-6 и продукции IL-17 в плазме крови больных. Внутригрупповых статистически значимых различий с показателями, зафиксированными через 3 месяца после завершения СКЛ, не установлено. В группе 2 уровни IL-6 и IL-17 в плазме крови больных несколько изменились, однако не имели статистически значимых отличий от показателей, зафиксированных на предыдущих оценочных этапах, и статистически значимо отличались от показателей группы 1 (соответственно p = 0,023 и p = 0,036).

Оценка влияния лечения на качество жизни

В ходе анализа динамики оценки больными качества жизни по опроснику SF-36 установлено, что к 14-му дню СКЛ в группе 1 статистически значимо улучшились показатели физического функционирования — с 62,8 ± 2,6 до 75,4 ± 2,4 балла (p < 0,001); интенсивности боли — с 64,1 ± 2,1 до 76,5 ± 2,2 балла (p < 0,001); социального функционирования — с 65,9 ± 2,2 до 76,2 ± 2,8 балла (p = 0,004); суммарного показателя физического компонента качества жизни — с 64,0 ± 3,1 до 72,6 ± 2,5 балла (p = 0,032). В группе 2 больных уровень качества жизни превосходил значения больных группы 1 по всем шкалам опросника, кроме ролевой деятельности, обусловленной физическим (p = 0,298) и эмоциональным (p = 0,098) состоянием: оценка физического функционирования — выше на 14,1% (p = 0,026); показатели интенсивности боли — на 11,6% (p = 0,032); общего здоровья — на 18,6% (p = 0,003); жизненной активности — на 22,9% (p = 0,006); социального функционирования — на 12,3% (p = 0,032); психологического состояния — на 23,5% (p = 0,001); суммарного показателя физического компонента — на 12,3% (p = 0,049); суммарного показателя психологического состояния — на 21,3% (p < 0,001).

В фазе последующего наблюдения (через 3 месяца после завершения СКЛ) в группе 1 изменения оценки качества жизни, достигнутые на 14-й день СКЛ, являлись устойчивыми. Внутригрупповые различия по изучаемым показателям на 14-й день СКЛ и через 3 месяца после его завершения не достигали уровня статистической значимости. В группе 2 наблюдалось статистически значимое повышение оценки общего здоровья и психологического состояния относительно показателей на 14-й день СКЛ — соответственно на 11,4% (p = 0,026) и 12,7% (p = 0,035) и значений больных группы 1 — соответственно на 12,2% (p = 0,033) и 16,7% (p = 0,003). Через 6 месяцев после завершения СКЛ в группе 1 произошло статистически значимое снижение оценки общего здоровья больных относительно показателя, зафиксированного через 3 месяца после завершения СКЛ, — на 14,4% (p = 0,037). В группе 2 оценка качества жизни больных по всем шкалам опросника SF-36 оставалась стабильной и статистически значимо отличалась от показателей группы 1. Итоговый показатель качества жизни статистически значимо превышал исходный показатель, значения в группе 1 больных (p = 0,028) и не имел статистически значимых отличий от контрольной группы (p = 0,251) (рис. 3).

 

Рис. 3. Динамика итогового показателя качества жизни в группах больных в фазе лечения и последующего наблюдения по опроснику SF-36, баллы

Fig. 3. Dynamics of the final indicator of QoL in groups of patients in the phase of treatment and follow-up according to the SF-36 questionnaire, scores

 

Оценка побочных эффектов

У больных обеих групп за все время наблюдения нежелательные явления не зарегистрированы.

Обсуждение

Проблема совершенствования лечения больных псориазом остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии. Учитывая недостаточную эффективность и неблагоприятные побочные эффекты медикаментозной терапии, перспективным направлением в лечении псориаза является СКЛ, основанное на применении естественных и преформированных лечебных физических факторов [11, 13]. Бальнеотерапия как неотъемлемая часть СКЛ на современном этапе рассматривается как патогенетический метод лечения и реабилитации больных псориазом. Ее положительный эффект доказан многочисленными исследователями [14–17]. Основой бальнеотерапии при псориазе является наружное применение минеральных вод в виде ванн. Маломинерализованная вода «Аджи-Су» обладает уникальными лечебными свойствами, так как благодаря содержанию в своем составе хлоридов, натрия, кремниевой и борной кислот, йода и сероводорода оказывает разнонаправленное терапевтическое воздействие [21]. Наличие хлоридов и натрия в воде способствует улучшению обменных процессов и активации пролиферации, усилению капиллярного кровотока, что сопровождается улучшением микроциркуляции в целом и, соответственно, ускорением рассасывания воспалительных очагов [11]. Кремний обладает бактерицидным и антиоксидантным действием, способствует улучшению регенеративных процессов и усиливает иммунную защиту кожи, а также участвует в процессе роста придатков кожи. Йод, накапливаясь в очаге воспаления, способствует угнетению процессов альтерации и экссудации, тем самым снижая выраженность воспаления в тканях, стимулирует процессы регенерации, ускоряет дифференцировку эпидермиса и оказывает рассасывающее действие [28]. Кроме того, наличие йода в воде ванны способствует снижению содержания холестерина и липопротеидов низкой плотности крови. Бром оказывает седативное и вегетокоррегирующее действие [15]. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что хлоридно-натриевые йодобромные ванны способствуют возрастанию серотонина и гистамина в коже в 1,5–1,7 раза. Наряду с локальными сдвигами зарегистрировано увеличение выброса в кровь универсального адаптогена IL-1, запускающего каскад ответных реакций иммунной и гормонально-гуморальных систем, изменяется энергетика клеток с нарастанием в них АТФ, креатинфосфокиназной и АТФ-фазной активности [29]. Сероводород ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию IL-2 и интерферона гамма [30]. Кроме того, сероводородные воды способны угнетать индукцию ТНФ-α, экспрессию Е-селектина и молекулу клеточной адгезии ICAM-1, которые являются медиаторами воспаления, связанными с псориазом [31]. В работе К.Н. Basavaraj и соавт. показано, что экзогенный сероводород снижает клональный рост, пролиферацию клеток и клеточную адгезию кератиноцитов при псориазе [32]. В исследовании М. Boros и соавт. обнаружено повышенное высвобождение соматостатина у больных псориазом после лечения сероводородными ваннами, что может быть другим возможным объяснением противовоспалительного эффекта сероводородной воды [33]. Более того, проведенное контролируемое исследование с применением ванн с водой «Аджи-Су» на 63 пациентах с псориазом различной степени тяжести продемонстрировало статистически значимое увеличение пациентов с клиническим выздоровлением и значительным улучшением (76,2 против 30,5%; p < 0,001) [20].

ВЛОК — также известный физиотерапевтический способ системного воздействия низкоинтенсивным лазерным излучением на организм больного, показавший высокую эффективность при псориазе [21, 22]. ВЛОК оказывает детоксицирующее и стимулирующее функциональную активность иммунной системы воздействия, сопровождающиеся нормализацией Т-лимфоцитов, соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, снижением содержания циркулирующих иммунных комплексов и комплементарной активности сыворотки крови [21, 22]. В ряде работ отмечено корригирующее влияние ВЛОК на нарушение микроциркуляции, гипоксию тканей, показатели липидного обмена, глюкозы крови, индикаторных ферментов (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), активность перекисного окисления липидов, баланс про- и антиоксидантной системы, что обусловлено известным активирующим воздействием ВЛОК на физиологические механизмы саногенеза с нормализацией жизненных процессов [23, 24]. А.С. Шахова и соавт. в ходе сравнительного анализа эффективности применения ВЛОК и ПУВА-терапии в комплексном лечении псориаза продемонстрировали, что под воздействием ВЛОК у 75% пациентов изначально повышенный уровень общего холестерина снизился, в то время как при ПУВА-терапии у 66,7% пациентов повышенные показатели сохранялись [24]. После курса ВЛОК достоверно чаще (у 80% пациентов), чем после ПУВА-терапии (у 45% пациентов), нормализовались повышенные уровни глюкозы в крови. Под влиянием ВЛОК достоверно улучшились показатели микрогемодинамики в коже (статистически значимое снижение индекса микроциркуляции на 32,8% и возрастание индекса эффективности микроциркуляции на 22,6%). У большинства пациентов после ВЛОК длительность ремиссии составила от 12 до 30 месяцев, тогда как после ПУВА-терапии — от 6 до 8 месяцев.

Полученные в настоящем исследовании результаты полностью подтвердили нашу гипотезу. Применение ВЛОК на фоне стандартного комплекса СКЛ позволило статистически значимо снизить суммарный индекс PASI уже к 14-му дню СКЛ, в то время как в группе больных, которым проводился стандартный комплекс СКЛ, — лишь через 3 месяца после завершения СКЛ. Не менее важное значение имеет устойчивость достигнутого клинического эффекта. Нами установлено, что добавление ВЛОК в стандартный комплекс СКЛ было предпочтительным и не сопровождалось снижением терапевтического эффекта через 6 месяцев после завершения СКЛ: более чем у 80% больных суммарный показатель индекса PASI сохранялся на уровне 3 месяцев, у 12,1% больных улучшился и лишь у 10,7% ухудшился, притом что в группе больных, которым проводили стандартный комплекс СКЛ, этот показатель ухудшился у 65,5%.

Эффективными лечебные интервенции считаются лишь тогда, когда они приводят к снижению PASI не менее чем на 75% исходного показателя. В настоящем исследовании применение стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК превосходило стандартный комплекс СКЛ по частоте достижения PASI 75. В группе больных, которым на фоне стандартного комплекса СКЛ проводили ВЛОК, в целом индекс PASI снизился на 16 баллов относительного исходного, а клиническая ремиссия наблюдалась у достоверно большего числа больных — 87,4%.

Одна из особенностей псориаза как полифакторного заболевания не только в этиологии и патогенезе, но и в характере клинических проявлений — наличие психоэмоциональных нарушений. Известно, что тревожно-депрессивные расстройства приводят к повышению уровня кальцитонин-подобного пептида, субстанции P, фактора роста нервов, провоспалительных цитокинов, в частности IL-6, что, в свою очередь, обусловливает пролиферацию Т-клеток и кератиноцитов, миграцию и дегрануляцию тучных клеток, активацию связанных с системой цитокинов механизмов и усугубляет течение псориаза [34]. Поэтому кроме основных терапевтических факторов, которые определяют показания к применению ВЛОК при псориазе, важны и его дополнительные анксиолитические и антидепрессивные эффекты.

В нашем исследовании 87,7% больных имели коморбидные психоэмоциональные расстройства тревожно-депрессивного спектра. Учитывая их значимую роль в обострении и усугублении течения псориаза, изучение влияния различных вариантов СКЛ на нивелирование психоэмоциональных расстройств чрезвычайно важно. В связи с этим выявленное положительное влияние добавления ВЛОК в стандартный комплекс СКЛ на психоэмоциональный статус, что выражелось в снижении уровня тревоги по шкале HARS, выраженности депрессивных симптомов по шкале HDRS и уменьшении количества больных с клинически выраженными тревожно-депрессивными расстройствами, является значимым результатом. Улучшению психоэмоционального статуса больных могло способствовать снижение уровня кортизола в крови и повышение общего содержания серотонина в организме, включая серотонин в центральной нервной системе, в результате воздействия ВЛОК [25, 26].

В настоящем исследовании подтверждена связь между снижением уровня депрессии по шкале HDRS и улучшением дерматологического статуса по индексу PASI. Полученные данные согласуются с результатами клинического исследования A. Akay и соавт., в котором изучалась возможная взаимосвязь индекса PASI и уровня депрессивных расстройств у пациентов с псориазом [35]. Выборка включала 50 пациентов, страдающих псориазом в среднем 10 лет, средний возраст — 39,7 года. Результаты исследования показали, что у больных псориазом более высокий индекс PASI статистически значимо связан с более высокими баллами по шкале Бека независимо от длительности заболевания.

Одним из значимых иммунопатогенетических звеньев при псориазе выступает девиация про- и противовоспалительных цитокинов преимущественно по пути Th-типа. При этом наблюдаются разнообразные изменения профиля цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и оказывают плейотропное действие [36]. Особое место в патогенезе псориаза среди провоспалительных цитокинов принадлежит IL- 6, поскольку он обладает выраженным пирогенным действием, является индуктором терминальной дифференцировки В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки и дифференцировочным фактором для цитотоксических Т-лимфоцитов. Также IL-6 стимулирует активность естественных киллерных клеток, вызывает продукцию белков острой фазы, действует как фактор хемотаксиса Т-клеток, стимулируя миграцию Т-клеток в эпидермис [5]. IL-6 образуется во всех клетках кожи, включая как неповрежденные, так и поврежденные псориазом кератиноциты, моноциты, клетки Лангерганса, а также меланоциты [6, 8]. Его выработку активируют IL-1 и ФНО-α [10]. Повышенные уровни IL-6 и его рецепторов обнаружены в эпидермисе псориатических высыпаний, межклеточной жидкости папул, на фибробластах и в кератоцитах. Уровни IL-6 в тканевой жидкости в псориатических элементах значительно выше, чем в неповрежденной псориазом коже, коже здоровых лиц и сыворотке крови. Некоторыми исследователями было зафиксировано увеличение IL-6 в плазме крови у больных псориазом [37].

По современным данным, один из ключевых эффекторов при псориазе — IL-17, ответственный за пролиферацию кератиноцитов [6]. В некоторых ранее выполненных исследованиях установлено достоверное увеличение данного цитокина в сыворотке крови у больных псориазом [38]. IL-17 cинтезируется широким спектром иммунокомпетентных клеток, включая тучные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, макрофаги, естественные киллерные клетки, однако наиболее выраженную продукцию обеспечивают Т-хелперы типа 17 (Th17-клетки). IL-17 регулирует индукцию и экспрессию воспалительных медиаторов, в том числе колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ, Г-КСФ), хемокинов (CXCL1 и CXCL5, IL-8, CCL2 и CCL7), металлопротеиназ, IL-6, антимикробных пептидов (дефинзинов и S100 протеинов), а также участвует в защите организма от бактериальных и кожных инфекций. Мишенями для IL-17 являются кератиноциты, синовиоциты, фибробласты, эпителиальные клетки. Активация этих клеток индуцирует синтез цитокинов, усиливающих рекрутирование Th17-клеток и нейтрофилов в зону воспаления.

Полученные нами результаты показывают, что как стандартный комплекс СКЛ, так и стандартный комплекс СКЛ в сочетании с ВЛОК приводили к улучшению показателей IL-6 и IL-17 в плазме крови. При этом динамика изменений уровней IL-6 и IL-17 в плазме крови статистически значимо более выражена на фоне стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК. После 14 дней лечения у этих больных наблюдалось статистически значимое снижение IL-6 и IL-17 по сравнению с исходными значениями, а через 3 месяца после завершения СКЛ — и по сравнению с больными, которым проводилась бальнеотерапия. Достигнутые позитивные изменения во время СКЛ у больных, которым на фоне стандартного комплекса СКЛ проводили ВЛОК, сохраняются длительно (как минимум, в течение 6 месяцев). Уровни IL-6 и IL-17 в плазме крови статистически значимо отличались от исходных значений и показателей больных, которым проводили стандартный комплекс СКЛ.

В настоящее время считается, что терапевтическая стратегия при наличии псориаза должна быть направлена не только на достижение очередной ремиссии дерматоза, но и на ее максимальную пролонгацию при удовлетворительном качестве жизни больных. Поэтому одним из значимых результатов настоящего исследования является подтверждение более выраженного положительного влияния стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК на качество жизни в сравнении с больными, которым продилась только бальнеотерапия. Полученные данные по профилю безопасности свидетельствуют о хорошей переносимости комплексного применения бальнеотерапии и ВЛОК.

Заключение

Показано преимущество стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК по сравнению со стандартным комплексом СКЛ у больных обыкновенным псориазом. Добавление ВЛОК в стандартный комплекс СКЛ снижает показатели воспалительных биомаркеров, улучшает дерматологический и психоэмоциональный статус, параметры качества жизни и хорошо переносится. Более выраженная эффективность стандартного комплекса СКЛ в сочетании с ВЛОК по сравнению со стандартным комплексом СКЛ отражает разнообразие патофизиологических механизмов псориаза и наличие нескольких мишеней для патогенетической терапии.

About the authors

Ekaterina A. Sadovskaya

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Email: irasad67@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3614-5063

Student

Россия, Simferopol

Nina A. Gorlova

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Author for correspondence.
Email: heymakaronka@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7121-4354
SPIN-code: 1480-1931

Post-Graduate Student

Россия, Simferopol

Yuliya V. Sherengovskaya

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Email: tkachenko.julia@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9939-2387
SPIN-code: 3711-3217

Assistant

Россия, Simferopol

Olga A. Pritulo

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Email: 55550256@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
SPIN-code: 2988-8463

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Simferopol

Dmitry V. Prokhorov

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Email: dvpro2022@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2916-8336
SPIN-code: 4365-4376

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Simferopol

Daria A. Ravlyuk

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Email: darya-ravluk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4280-0148
SPIN-code: 5552-2313

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Россия, Simferopol

Lesya N. Gumenyuk

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

Email: lesya_gymenyuk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2785-3882
SPIN-code: 3452-8033

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Simferopol

References

Supplementary files