//



Cite item

Full Text

Abstract

Pemphigus vulgaris (PV) is an autoimmune disease that affects the mucous membranes and/or skin, characterized by the formation of bubbles of various sizes with a thin flaccid cap and serous contents. Lack of timely treatment can lead to death. Due to the fact that in the Russian Federation the main method of treatment for CAP is the prescription of systemic glucocorticosteroid (GCS) drugs, which cause a large number of side effects, studies confirming the effectiveness and safety of the use of rituximab in combination with systemic GCS are of particular interest. Rituximab is a genetically engineered monoclonal antibody to the CD20 antigen. The mechanism of action is due to the binding of the antibody to the CD20 antigen on B-lymphocytes and the initiation of immunological reactions that mediate the lysis of B-cells, that leads to the elimination of circulating desmoglein-specific IgG (+) B-lymphocytes and contributes to the high effectiveness of rituximab in the treatment of pemphigus. In the treatment PV including rituximab and systemic corticosteroids there is a chance of possible faster reduction of corticosteroids in the daily dose, followed by their complete withdrawal after 3-6 months, that reduces the risk of serious complications developing.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Вульгарная пузырчатка (ВП) – это аутоиммунное заболевание, поражающее слизистые оболочки и/или кожу, характеризующееся образованием пузырей различных размеров с тонкой вялой покрышкой и серозным содержимым [1, 2, 3]. ВП составляет около 10% всех кожных болезней, обычно возникает у лиц  от 30 до 60 лет, преимущественно у женщин [4, 5, 6]. Образование внутриэпидермальных пузырей происходит вследствие акантолиза (разрушения связи между клетками эпидермиса) с формированием IgG-аутоантител к десмоглеину 1 и десмоглеину 3 – участкам десмосом, обеспечивающих межклеточные контакты [7]. Известно, что существует генетическая предрасположенность, определяемая аллелями генов главного комплекса гистосовместимости (HLA), причем в разных популяциях обнаруживаются различные аллели генов, кодирующих HLA [8, 9, 10].

Поражение слизистой оболочки полости рта обычно является первым проявлением ВП (в 50–70% случаев) и наблюдается у 90% пациентов в течение заболевания [3]. Тонкие покрышки пузырей быстро вскрываются, на их месте формируются длительно незаживающие болезненные эрозии, которые затрудняют прием пищи, жидкости, глотание слюны, значительно снижая качество жизни и вызывая ухудшение общего состояния [11, 12]. При ВП могут быть поражены и другие слизистые оболочки: конъюнктива, слизистая оболочка носа, глотки, гортани, пищевода, влагалища, полового члена и ануса [13].

Эрозии при ВП обычно ярко-красного цвета с влажной поверхностью, имеющие тенденцию к периферическому росту, возможна генерализация кожного процесса с формированием обширных очагов поражения, причиняющих мучительную боль пациентам [3].

Диагностика ВП основывается на результатах клинического-анамнестического, цитологического, гистологического и флюоресцентного исследований [13, 14].

ВП – хроническое рецидивирующее заболевание. Отсутствие своевременного лечения может привести к летальному исходу. Терапия высокими дозами системных глюкокортикостероидных (ГКС) препаратов способствовала снижению уровня смертности  больных, но их долгосрочное использование связано с развитием таких тяжелых осложнений, как поражение желудочно-кишечного тракта (эзофагит, гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), сердечно-сосудистой системы, метаболические нарушения (синдром Иценко — Кушинга, сахарный диабет, остеопороз, гипопротеинемия и др), а также иммуносупрессивное состояние, ДВС-синдром и септицемия [15, 16, 17].

В связи с тем, что в Российской Федерации основным методом терапии ВП является назначение системных ГКС препаратов, вызывающих большое число побочных эффектов, особый интерес вызывают исследования, подтверждающие эффективность и безопасность применения ритуксимаба в комбинации с системными ГКС [18, 19, 20].

Ритуксимаб — генно-инженерное моноклональное антитело к антигену CD20. Механизм действия обусловлен связыванием антитела с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициацией иммунологических реакций, опосредующих лизис В-клеток, что приводит к элиминации циркулирующих десмоглеин-специфичных IgG(+) В-лимфоцитов и  способствует высокой эффективности ритуксимаба в лечении пузырчатки [21].

При терапии пациентов с ВП ритуксимабом и системными ГКС возможно более быстрое снижение суточной дозы кортикостероидов с их последующей полной отменой через 3-6 месяцев, что уменьшает риск развития серьезных осложнений [18, 19, 20, 22].

Приводим описание двух клинических случаев с торпидным течением ВП.

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ №1  

Пациентка 65 лет, поступила в НГФ ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России в январе 2022 года с жалобами на болезненные, быстро распространяющиеся высыпания на слизистой оболочке полости рта и коже туловища.

Из анамнеза известно, что считает себя больной с февраля 2021 года, когда впервые отметила боль при глотании, болезненные эрозии в полости рта и на языке. При обращении к отоларингологу назначено лечение: полоскание полости рта 2%-ным раствором хлоргексидина и 1% раствором клотримазола (раствор Кандид),  флуконазол — без эффекта. Консультирована челюстно-лицевым хирургом, проведена биопсия слизистой оболочки полости рта с последующим гистологическим исследованием,  данных за C-r не обнаружено, поставлен диагноз «Глоссит», назначены различные полоскания с антисептиками - без эффекта. Консультирована парадонтологом, поставлен диагноз «Пузырчатка?», лечение не проводилось. В апреле 2021 года обратилась в КДЦ НГФ ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, где поставлен диагноз «Красный плоский лишай», проведено лечение: бетаметазона натрия фосфат 2 мг + бетаметазона дипропионат 5 мг в/м №1, гидроксихлорохина сульфат (плаквенил) 400 мг в сутки, на фоне которого отметила незначительное улучшение. За 3 месяца  заболевания пациентка похудела на 22 кг. В апреле-мае 2021 года проводилось лечение в стационаре НГФ ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России с диагнозом «Пузырчатка» (выявлен повышенный уровень антител IgG к десмоглеину 3 (Anti-Desmoglein 3 ELISA), в мазке-отпечатке обнаружены акантолитические клетки).  Назначены системные ГКС  в дозе 60 мг/сутки (1мг/кг массы тела) в перерасчете на преднизолон. Выписана с эпителизацией большей части эрозий в полости рта с рекомендацией снижения суточной дозы преднизолона. В течение следующих 8 месяцев к дерматологу не обращалась, самостоятельно снижала дозу системных ГКС по 1\4 таб. 1 раз в 2 недели. К ноябрю 2021 года пациентка снизила дозу до 15 мг преднизолона в сутки, на фоне чего отметила увеличение количества эрозий на слизистой оболочке полости рта, а также появление пузырей и эрозий, быстро сливающихся между собой в крупные очаги в области кожи живота, спины и бёдер. В связи с ухудшением состояния госпитализирована в НГФ ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При поступлении высыпания локализовались на слизистой оболочке полости рта и коже живота, спины и бедер. На слизистой оболочке полости рта множественные эрозии ярко-красного цвета (рис. 1, а). На коже живота (рис. 2, а), спины (рис. 3, a) и бедер определялись мокнущие эрозии ярко-красного цвета, сливающиеся между собой в крупные очаги, а также пятна гиперпигментации.

При цитологическом исследовании со дна эрозий обнаружены акантолитические клетки в большом количестве, расположенные группами и разрозненно. Проведено патолого-анатомическое исследование пораженной кожи: «фрагмент многослойного плоского эпителия с дермой. Роговой слой утолщен, рыхлый, сетчатый, корки. Эпидермис относительно равномерной толщины, состоит из 3-5 рядов клеток. В эпидермисе – на всей протяженности в средних и глубоких отделах шиповатого слоя, надбазально расположены крупные щели и полости с наличием множества акантолитических клеток, с примесью сегментоядерных клеток. Граница с дермой определяется с трудом из-за отёка дермы и прилегающего к эпидермису снизу диффузного полосовидного лимфогистиоцитарного инфильтрата с примесью сегментоядерных клеток. Заключение: подобная гистологическая картина характерна для акантолитической пузырчатки» (рис. 4).

Лечение. За период госпитализации с 13.01.2022г. по 25.02.2022г. получала лечение: системные ГКС в дозе 100 мг/сутки в перерасчете на преднизолон в течение 3-х недель без существенной положительной динамики. Принято решение о добавлении к терапии метотрексата в дозе 10 мг/неделю в течение 3-х недель. В связи с отсутствием положительной динамики со стороны кожного процесса и нарастанием изменений в лабораторных показателях (повышение уровня АЛТ до 152 Ед/л, мочевины до 10,03 ммоль/л, снижение уровня гемоглобина до 9,8 г/дл и эритроцитов до 3,14 млн/мкл в анализе крови, повышение глюкозы до 31,44 ммоль/л в анализе мочи), жалобами пациентки на выраженную слабость в конечностях и головокружение, доза преднизолона снижена до 90 мг, метотрексат отменён и запланирована терапия генно-инженерным препаратом ритуксимаб. Со 02.03.2022 по 14.03.2022 находилась на лечении в стационаре НГФ ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, где доза преднизолона снижена до 30 мг в сутки и по решению врачебной комиссии от 04.03.2022г. начата терапия препаратом ритуксимаб (Ацеллбия). После первых двух инфузий ритуксимаба в дозе 500 мг  с интервалом в 1 неделю наблюдалась положительная динамика в виде частичной эпителизации эрозий (рис. 1, b), (рис. 2, b), (рис. 3, b) и улучшении лабораторных показателей.

Всего было выполнено 4 инфузии в дозе 500 мг ритуксимаба еженедельно - 04.03., 11.03., 18.03, 25.03.2022г. с премедикацией согласно инструкции к препарату за 30 мин перед введением ритуксимаба.

Исход и результаты последующего наблюдения. К 25.03.2022г. большая часть эрозий эпителизировалась (рис. 1, c), на их месте определялись очаги гиперпигментации, в оставшихся очагах на коже живота (рис. 2, c)  и поясничной области (рис. 3, c) сохранялись несколько небольших эрозий красного цвета. Доза преднизолона снижена до 20 мг в сутки.

Полная эпителизация эрозий отмечена через 1 месяц (рис. 5, a, b, c), продолжалось  снижение преднизолона по 1/4 таблетки 1 раз в 2 недели до полной отмены. Через 6 месяцев сохранялся достигнутый эффект.

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ №2  

Женщина 49 лет, поступила с жалобами на высыпания на слизистой оболочке полости рта, волосистой части головы, заушных областей, ушных раковин, шеи, туловища, подмышечной области, субмаммарной области, сопровождающихся чувством жжения и боли.

Из анамнеза известно, что считает себя больной с августа 2021г., когда впервые отметила появление эрозий в полости рта, при обращении к врачу-стоматологу назначено наружное лечение - без эффекта. Направлена в КВД по месту жительства, где в сентябре 2021 года выполнено цитологическое исследование с очагов поражения в полости рта, обнаружены акантолитические клетки, поставлен диагноз пузырчатки, назначена терапия преднизолоном в дозе 60 мг в сутки из расчета 1 мг/кг массы тела, на фоне чего наступила частичная эпителизация эрозий. В ноябре 2021 года, в связи с распространением высыпаний на кожу волосистой части головы, туловища, направлена на стационарное лечение в ГБУЗ КВД МЗ Краснодарского края, где вновь проведено исследование на акантолитические клетки (обнаружены), назначено лечение: преднизолон 60 мг в сутки, затем доза увеличена до 75 мг в сутки перорально с преднизолоном 60 мг в/в, далее 30 мг в/в. Пациентка выписана с рекомендациями продолжить прием преднизолона в дозе 75 мг в сутки. При повторной госпитализации в марте 2022г. проводилось лечение плазмаферезом (1 процедура), преднизолоном 75 мг в сутки перорально с дексаметазоном 10 мг в/в, затем 6 мг в/м с незначительным положительным эффектом.

В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии направлена на лечение в стационар ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, в котором находилась с 06.04.22 по 17.05.22г. Проводилось гистологическое исследование, по результату которого: «эпидермис неравномерной толщины с умеренно выраженным гиперкератозом, в крае биоптата имеется крупный супрабазальный пузырь, в просвете пузыря акантолитические клетки, вне зоны пузыря в эпидермисе отмечается умеренный спонгиоз, местами с образованием супрабазальных щелей, инфильтрированных лейкоцитами и эозинофилами. Дерма отечна,  в сосочковом слое скудные периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты с примесью эозинофилов. Заключение: выявленные изменения соответствуют клиническому диагнозу вульгарной пузырчатки» (рис. 6). При проведении РИФ с использованием видимо непораженной кожи  наблюдалась отчетливая фиксация IgG в межклеточных промежутках всех слоев эпидермиса в виде «сетки», по заключению: выявленная иммунофлуоресцентная картина соответствовала клиническому диагнозу вульгарной пузырчатки (рис. 7, a, b). Проведено лечение преднизолоном в дозе 75мг в сутки перорально. На фоне проводимого лечения процесс продолжал прогрессивно ухудшаться. Учитывая тяжелое течение кожного патологического процесса, неэффективность проводимой терапии, пациентка направлена в НГФ ФГБУ "ГНЦДК" Минздрава России для проведения терапии ритуксимабом.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

На момент поступления в стационар НГФ ФГБУ "ГНЦДК" Минздрава России кожный патологический процесс представлен множественными эрозивными дефектами ярко-розового цвета, размером от 3 см до 20 см в диаметре, частично покрытыми массивными серозно-геморрагическими корками, тушированными раствором метиленового синего (рис. 9, а). На слизистой оболочке полости рта и десен отмечались эрозии ярко-розового цвета, округлой формы, частично покрытые фибринозным налетом. На коже шеи, груди, субмаммарной, подмышечной областей влажные эрозии ярко-розового цвета, частично покрытые геморрагическими корками (рис.8, а).

В исследовании мазков-отпечатков со дна свежих эрозий обнаружены акантолитические клетки в большом количестве.

Лечение. Врачебной комиссией от 19.05.2022г. принято решение, что, учитывая тяжесть и распространённость кожного процесса, неэффективность ранее проведенного лечения, пациентке рекомендовано провести лечение с применением препарата ритуксимаб «off-label» в дозе 500 мг в/в капельно с премедикацией согласно инструкции к препарату за 30 мин перед введением ритуксимаба. После первых двух инфузий ритуксимабом в дозе 500 мг отмечалась частичная эпителизация эрозий на коже шеи, груди, субмаммарной области (рис. 8, b) и спины (рис. 9, b). Всего проведено 4 инфузии с интервалом в неделю. Одновременно продолжалась терапия преднизолоном 75 мг в сутки перорально со снижением дозы на 25 мг после первой инфузии и на 20 мг - после второй, затем со снижением дозы на ½ таблетки (5 мг)  каждые 2 недели до полной отмены.

Исход и результаты последующего наблюдения.

На фоне проводимой терапии удалось достигнуть полной эпителизации эрозий, стойкой ремиссии кожного процесса, полной отмены системных ГКС (рис. 8, с), (рис. 9, с).

Обострение наступило через 3 месяца (в конце августа 2023г.), когда пациентка отметила появление свежих пузырей на коже волосистой части головы, груди и спины, сопровождающихся интенсивным зудом. Возобновлен прием преднизолона в дозе 15 мг в сутки перорально. На фоне проводимой терапии появлялись свежие пузыри, увеличивалась площадь эрозий. В ноябре 2023г. проведен курс повторной терапии ритуксимабом в дозе 1000 мг в/в капельно однократно в соответствии с инструкцией к препарату с продолжением приема 15 мг преднизолона per os. На фоне проводимой терапии наступила стабилизация патологического процесса: эпителизация эрозий, прекращение появления свежих пузырей. С ноября 2023 года продолжено снижение ГКС, достигнута полная эпителизация эрозий, ГКС отменены полностью, в настоящее время сохраняется ремиссия.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Первый опыт лечения пациентов с ВП ритуксимабом в литературе описан в 2004 году. Ритуксимаб вводили внутривенно в дозе 375 мг/м2 в течение 4–6 часов один раз в неделю по 4 инфузии на курс в комбинации с ГКС препаратом. Под наблюдением находилось 3 пациента, полной ремиссии удалось достичь у 2 больных, неполной – у 1 пациента. Снижение титров циркулирующих антиэпидермальных аутоантител соответствовало снижению активности заболевания, тогда как циркулирующие В-клетки не определялись в течение 6–10 месяцев [23].

Европейское общество дерматологов и венерологов в 2020 г. включило ритуксимаб в клинические рекомендации по ведению пациентов с ВП в качестве терапии первой линии. Пациентам с ВП с пораженной площадью поверхности тела (ППТ) < 5 %, ограниченными поражениями полости рта, не ухудшающими прием пищи и не требующими анальгетиков, PDAI (Pemphigus Disease Area Index) ≤ 15,23 рекомендовано лечение ритуксимабом (две инфузии по 1 г с интервалом в две недели) отдельно или в сочетании с ГКС (преднизолон 0,5 мг/кг/сутки) с постепенным снижением дозы которых до полной отмены через 3–4 месяца. Пациентам с множественными поражениями слизистых оболочек, тяжелыми поражения полости рта или дисфагией с потерей веса, сильной болью и/или поражением кожи >5% BSA, при PDAI > 15 и ≤ 45 (умеренной степени тяжести пузырчатки) или PDAI > 45,23 (тяжелой степени тяжести пузырчатки) рекомендовано лечение ритуксимабом (две инфузии по 1 г с интервалом в две недели) в сочетании с ГКС (преднизолон 1 мг/кг/сутки) с постепенным снижением дозы которых до полной отмены через 6 месяцев [24].

В отечественной литературе встречается одно из первых описаний эффективного применения ритуксимаба в 2022 году в лечении пациента 16 лет с ВП (индекс PDAI — 56). Больному в качестве терапии первой линии назначено две инфузии ритуксимаба 1000 мг внутривенно капельно с интервалом в 2 недели и метилпреднизолон в дозе 32 мг/сутки с постепенным снижением дозы до полной отмены через 8 месяцев. На фоне проводимой терапии через 1,5 месяца достигнут полный регресс высыпаний. Через 3 и 6 месяцев от начала терапии содержание антител в сыворотке крови (исследование методом непрямой иммунофлуоресценции) к десмоглеину 1 составило 0,1 и 0,09 Ед/мл, к десмоглеину 3 — 171 и 0,05 Ед/мл соответственно. После завершения курса терапии и отмены системного ГКС препарата сохранялась полная ремиссия заболевания [25].

Описан случай эффективного лечения ритуксимабом молодых женщин с ВП, которые получали лечение в дерматовенерологическом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) в период с декабря 2020 по май 2021 г. Пациенткам выполнены 2 инфузии ритуксимаба в дозе 1000 мг в 1-ый и 14-ый день лечения. У одной пациентки на коже туловища и конечностей определялись множественные пузыри с дряблой покрышкой с серозно-геморрагическим содержимым в области спины, склонные к слиянию и образующие обширные участки отслойки эпидермиса по типу «мокрой простыни». На 3-й неделе от момента первой инфузии ритуксимаба у больной наблюдалась положительная динамика со стороны патологического процесса в виде эпителизации эрозий. Вплоть до конца апреля 2021 г. терапия ГКС продолжалась в дозе 85 мг/сут, после чего было инициировано постепенное снижение дозы преднизолона. Далее пациентка наблюдалась амбулаторно, при этом состояние ее кожи продолжало медленно улучшаться.

У другой пациентки высыпания были представлены в виде множественных поверхностных эрозий размерами от 0,5 до 8 см с серозно-гнойными плотно сидящими корками на поверхности. Несмотря на соблюденный стандартный алгоритм премедикации, у нее наблюдалось развитие инфузионной реакции в виде эритемы кожи и тахикардии. К моменту выполнения второй инфузии ритуксимаба (через 2 недели) состояние кожи значительно улучшилось: свежие высыпания отсутствовали, отмечалась медленная эпителизация и уменьшение эрозий в размерах. Спустя месяц от начала лечения зафиксирована полная эпителизация эрозий. Больная выписана для продолжения лечения на амбулаторном этапе, доза метилпреднизолона при выписке снижена до 44 мг/сут с рекомендацией по ее дальнейшему постепенному снижению [26].

Описанные клинические случаи демонстрирует эффективность и безопасность ритуксимаба в качестве терапии первой линии ВП в комбинации с системным ГКС при возможности быстрого снижения дозы последних и их последующей полной отменой.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВП – это тяжелое аутоиммунное заболевание, которое без своевременного адекватного лечения может привести к летальному исходу. В Российской Федерации основным методом терапии ВП является назначение системных ГКС препаратов, длительное применение которых в высоких дозах приводит к тяжелым побочным эффектам.

Лечение пациентов с ВП генно-инженерным биологическим препаратом ритуксимабом совместно с применением системных ГКС позволяет добиться быстрой и у части больных полной отмены системных ГКС в течение 3-8 месяцев, а также уменьшает риск возникновения побочных явлений от длительной терапии системными ГКС. Эта комбинация может быть рассмотрена в качестве нового терапевтического варианта лечения пациентов с ВП, как в качестве 1 линии терапии, так и при безуспешности лечения системными ГКС, а также при наличии сопутствующих заболеваний и/или развития побочных эффектов, не позволяющих назначения адекватных доз ГКС.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ/ DISCLAIMERS*

РИФ не проводилась в первом клиническом случае.

Immunofluorescence test has not performed in the first clinical case.

Источник финансирования / Source of funding. Рукопись подготовлена и опубликована в рамках выполнения государственного задания ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России № 056-00003-24-02 «Медицинское изделие для селективной иммуносорбции аутоантител к экстрацеллюлярным доменам десмоглеина 3-го типа для терапии вульгарной пузырчатки» на 2024 г. и на плановый период 2025 и 2026 гг.

The manuscript has been prepared and published within the framework of the state task of the Federal State Budgetary Institution "State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology " of the Ministry of Health of Russia № 056-00003-24-02 "Medical product for selective immunosorption of autoantibodies to extracellular domains of desmoglein type 3 for the treatment of pemphigus vulgaris" for 2024 and for the planning period 2025 and 2026.

Согласие пациента / Patient consent. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Вестник дерматологии и венерологии».

Patients voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in an impersonal form in the journal “Vestnik Dermatologii i Venerologii”.

Конфликт интересов / Conflict of interest. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

The authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Участие авторов.

Участие авторов:

Все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи.

Концепция и дизайн статьи, одобрение окончательной версии статьи — А.Э. Карамова; сбор и обработка материала, написание текста — П.В. Городничев, К.И. Краснова, Е.Ю. Плотникова, М.А. Нефедова, Е.В. Гирько; редактирование — Л.Ф. Знаменская.

Authors’ participation:

All authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

The concept and design of the study, final approval for submission of the manuscrip - Arfenya E. Karamova; collection and processing of material, text writing – Pavel V. Gorodnichev, Kristina I. Krasnova, Evgenia U. Plotnikova, Mariya А. Nefedova, Ekaterina V. Girko; editing - Lyudmila F. Znamenskaya.

РИСУНКИ

(рис. 1, а)                              (рис. 1, b)                              (рис. 1, с) 
Рис. 1. Клинические проявления на слизистой оболочке полости рта. Описание в тексте. а — до терапии ритуксимабом, b — после 2-х введений ритуксимаба, с — после 4-х введений ритуксимаба.
Fig. 1. Clinic on the oral mucosa. Description in the text. a — before rituximab therapy, b — after 2 injections of rituximab, c — after 4 injections of rituximab.
(рис. 2, а)                              (рис. 2, b)                              (рис. 2, с) 
Рис. 2. Клинические проявления на коже живота. Описание в тексте. а — до терапии ритуксимабом, b — после 2-х введений ритуксимаба, с — после 4-х введений ритуксимаба.
Fig. 2. Clinic on the skin of the abdomen. Description in the text. a — before rituximab therapy, b — after 2 injections of rituximab, c — after 4 injections of rituximab.
(рис. 3, а)                              (рис. 3, b)                              (рис. 3, с) 
Рис. 3. Клинические проявления на коже спины. Описание в тексте. а — до терапии ритуксимабом, b — после 2-х введений ритуксимаба, с — после 4-х введений ритуксимаба.
Fig. 3. Clinic on the skin of the back. Description in the text. a — before rituximab therapy, b — after 2 injections of rituximab, c — after 4 injections of rituximab.

 

Рис. 4.  Гистологическое исследование биоптата кожи (окраска гематоксилином и эозином, × 100). Описание втексте.

Fig. 4. Histological examination (hematoxylin and eosin staining, × 100). Description in the text.

(рис. 4, а)                              (рис. 4, b)                              (рис. 4, с) 
Рис. 5. Полная эпителизация эрозий после 6 месяцев от начала терапии ритуксимабом. Описание в тексте. а — на слизистой оболочке полости рта, b — на коже живота, с — спины.
Fig. 5. Epithelization of erosions has been completed after 6 months from the start of rituximab therapy. Description in the text. a - on the mucous membrane of the oral mucosa, b - on the skin of the abdomen, c - on the back.

Рис. 6.  Гистологическое исследование биоптата кожи (окраска гематоксилином и эозином, × 100). Описание втексте.

Fig. 6. Histological examination (hematoxylin and eosin staining, × 100). Description in the text.

(рис. 7, а)                                                 (рис. 7, b)

Рис. 7. Исследование РИФ с антителами к IgG в биоптате видимо непораженной кожи. Описание в тексте. а — увеличение 1:200, b — увеличение 1:600.

Fig. 7. Immunofluorescence test with antibodies to IgG. Description in the text. a – magnification 1:200, b - magnification 1:600.

 (рис. 8, а)                               (рис. 8, b)                              (рис. 8, с)
Рис. 8. Клинические проявления на коже передней поверхности туловища. Описание в тексте. а — до терапии ритуксимабом, b — после 2-х введений ритуксимаба, с — после 4-х введений ритуксимаба.

 

Fig. 9. Clinic on the skin on the front surface of the body. Description in the text. a — before rituximab therapy, b — after 2 injections of rituximab, c — after 4 injections of rituximab.
(рис. 9, а)                                (рис. 9, b)                              (рис. 9, с)
Рис. 9. Клинические проявления на коже задней поверхности туловища. Описание в тексте. а — до терапии ритуксимабом, b — после 2-х введений ритуксимаба, с — после 4-х введений ритуксимаба.
Fig. 9. Clinic on the skin on the back of the body. Description in the text. a — before rituximab therapy, b — after 2 injections of rituximab, c — after 4 injections of rituximab.
×

About the authors

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Lyudmila F. Znamenskaya

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: znaml@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-0484
SPIN-code: 9552-7850

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Pavel V. Gorodnichev

Nizhny Novgorod Branch of the State Scientific Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: gorpav@icloud.com
ORCID iD: 0000-0001-5989-7156
SPIN-code: 6103-0456
Россия, Nizhny Novgorod

Kristina Krasnova

Email: krasnova_ki@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-1452-0224

Evgenia Plotnikova

Email: evgenyaplotnykova@yandex.ru

Mariya A. Nefedova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nefedova.maria.arb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1141-9352

Junior Research Associate

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Ekaterina Girko

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: katrin_45_34@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7723-8701
Россия

References

  1. Kridin K, Sagi SZ, Bergman R. Mortality and Cause of Death in Patients with Pemphigus. Acta Derm Venereol. 2017 May 8;97(5):607-611. doi: 10.2340/00015555-2611. PMID: 28093595.
  2. D.Y. Hsu, J. Brieva, A.A. Sinha, S.M. Langan, J.I. Silverberg, Comorbidities and inpatient mortality for pemphigus in the U.S.A., British Journal of Dermatology, Volume 174, Issue 6, 1 June 2016, Pages 1290–1298, https://doi.org/10.1111/bjd.14463.
  3. Burns T. et al. (ed.). Rook's textbook of dermatology. – John Wiley & Sons, 2008.
  4. Каламкарян А.А., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология. Редкие атипичные дерматозы. Ереван: Аястан 1989;417—425. [Kalamkaryan A.A., Mordovtsev V.N., Trofimova L.Ya. Clinical dermatology. Rare atypical dermatoses. Yerevan: Ayastan 1989;417–425. (In Russ.)]
  5. Кубанова А.А., Акимов В.Г. Дифференциальная диагностика и лечение кожных болезней. М: МИА 2009;129—132. [Kubanova A.A., Akimov V.G. Differential diagnosis and treatment of skin diseases. M: MIA 2009;129-132. (In Russ.)]
  6. Kridin K, Zelber-Sagi S, Khamaisi M, Cohen AD, Bergman R. Remarkable differences in the epidemiology of pemphigus among two ethnic populations in the same geographic region. J Am Acad Dermatol. 2016:75:925-30.
  7. Mahoney MG, Wang Z, Rothenberger K, Koch PJ, Amagai M, Stanley JR. Explanations for the clinical and microscopic localization of lesions in pemphigus foliaceus and vulgaris. J Clin Invest. 1999 Feb;103(4):461-8. doi: 10.1172/JCI5252. PMID: 10021453; PMCID: PMC408100.
  8. Gil JM, Weber R, Rosales CB, Rodrigues H, Sennes LU, Kalil J, Chagury A, Miziara ID. Study of the association between human leukocyte antigens (HLA) and pemphigus vulgaris in Brazilian patients. Int J Dermatol. 2017 May;56(5):557-562. doi: 10.1111/ijd.13577. Epub 2017 Feb 15. PMID: 28197992.
  9. Tunca M., Musabak U., Sagkan R.I. et al. Association of human leukocyte antigen class II alleles with pemphigus vulgaris in a Turkish population. J Dermatol 2010; 37 (3): 246-250.
  10. Yamamoto T, Ikeda K, Sasaoka S, Yamasaki O, Fujimoto W, Aoyama Y, Iwatsuki K. Human leukocyte antigen genotypes and antibody profiles associated with familial pemphigus in Japanese. J Dermatol. 2011 Jul;38(7):711-6. doi: 10.1111/j.1346-8138.2010.01057.x. Epub 2010 Sep 17. PMID: 21352303.
  11. Mignogna MD, Fortuna G, Leuci S. Oral pemphigus. Minerva Stomatol. 2009 Oct;58(10):501-18. English, Italian. PMID: 19893475.
  12. Ohki M, Kikuchi S. Nasal, oral, and pharyngolaryngeal manifestations of pemphigus vulgaris: Endoscopic ororhinolaryngologic examination. Ear Nose Throat J. 2017 Mar;96(3):120-127. doi: 10.1177/014556131709600311. PMID: 28346642.
  13. Amagai M. Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatology. 3rd ed. Vol. 1. Philadelphia: Elsevier; 2012. Pemphigus; pp. 469–471.
  14. Ding X, Aoki V, Mascaro JM Jr, Lopez-Swiderski A, Diaz LA, Fairley JA. Mucosal and mucocutaneous (generalized) pemphigus vulgaris show distinct autoantibody profiles. J Invest Dermatol. 1997 Oct;109(4):592-6. doi: 10.1111/1523-1747.ep12337524. PMID: 9326396.
  15. Beissert S, Mimouni D, Kanwar AJ, Solomons N, Kalia V, Anhalt GJ. Treating pemphigus vulgaris with prednisone and mycophenolate mofetil: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Invest Dermatol. 2010 Aug;130(8):2041-8. doi: 10.1038/jid.2010.91. Epub 2010 Apr 22. PMID: 20410913.
  16. Leventhal JS, Sanchez MR. Is it time to re-evaluate the treatment of pemphigus? J Drugs Dermatol. 2012 Oct;11(10):1200-6. PMID: 23134985.
  17. Mimouni D, Bar H, Gdalevich M, Katzenelson V, David M. Pemphigus, analysis of 155 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 Aug;24(8):947-52. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03584.x. Epub 2010 Feb 25. PMID: 20202058.
  18. Chen DM, Odueyungbo A, Csinady E, Gearhart L, Lehane P, Cheu M, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, Hebert V, Houivet E, Calbo S, Caillot F, Golinski ML, Labeille B, Picard-Dahan C, Paul C, Richard MA, Bouaziz JD, Duvert-Lehembre S, Bernard P, Caux F, Alexandre M, Ingen-Housz-Oro S, Vabres P, Delaporte E, Quereux G, Dupuy A, Debarbieux S, Avenel-Audran M, D'Incan M, Bedane C, Bénéton N, Jullien D, Dupin N, Misery L, Machet L, Beylot-Barry M, Dereure O, Sassolas B, Benichou J, Musette P, Joly P; French Study Group on Autoimmune Bullous Diseases. Rituximab is an effective treatment in patients with pemphigus vulgaris and demonstrates a steroid-sparing effect. Br J Dermatol. 2020 May;182(5):1111-1119. doi: 10.1111/bjd.18482. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31487383; PMCID: PMC7317434.
  19. Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, Hebert V, Houivet E, Calbo S, Caillot F, Golinski ML, Labeille B, Picard-Dahan C, Paul C, Richard MA, Bouaziz JD, Duvert-Lehembre S, Bernard P, Caux F, Alexandre M, Ingen-Housz-Oro S, Vabres P, Delaporte E, Quereux G, Dupuy A, Debarbieux S, Avenel-Audran M, D'Incan M, Bedane C, Bénéton N, Jullien D, Dupin N, Misery L, Machet L, Beylot-Barry M, Dereure O, Sassolas B, Vermeulin T, Benichou J, Musette P; French study group on autoimmune bullous skin diseases. First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017 May 20;389(10083):2031-2040. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30070-3. Epub 2017 Mar 22. PMID: 28342637.
  20. Werth VP, Joly P, Mimouni D, Maverakis E, Caux F, Lehane P, Gearhart L, Kapre A, Pordeli P, Chen DM; PEMPHIX Study Group. Rituximab versus Mycophenolate Mofetil in Patients with Pemphigus Vulgaris. N Engl J Med. 2021 Jun 17;384(24):2295-2305. doi: 10.1056/NEJMoa2028564. Epub 2021 May 19. PMID: 34097368.
  21. Colliou N, Picard D, Caillot F, Calbo S, Le Corre S, Lim A, Lemercier B, Le Mauff B, Maho-Vaillant M, Jacquot S, Bedane C, Bernard P, Caux F, Prost C, Delaporte E, Doutre MS, Dreno B, Franck N, Ingen-Housz-Oro S, Chosidow O, Pauwels C, Picard C, Roujeau JC, Sigal M, Tancrede-Bohin E, Templier I, Eming R, Hertl M, D'Incan M, Joly P, Musette P. Long-term remissions of severe pemphigus after rituximab therapy are associated with prolonged failure of desmoglein B cell response. Sci Transl Med. 2013 Mar 6;5(175):175ra30. doi: 10.1126/scitranslmed.3005166. PMID: 23467561.
  22. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, Uzun S, Bech R, Beissert S, Bergman R, Bernard P, Borradori L, Caproni M, Caux F, Cianchini G, Daneshpazhooh M, De D, Dmochowski M, Drenovska K, Ehrchen J, Feliciani C, Goebeler M, Groves R, Guenther C, Hofmann S, Ioannides D, Kowalewski C, Ludwig R, Lim YL, Marinovic B, Marzano AV, Mascaró JM Jr, Mimouni D, Murrell DF, Pincelli C, Squarcioni CP, Sárdy M, Setterfield J, Sprecher E, Vassileva S, Wozniak K, Yayli S, Zambruno G, Zillikens D, Hertl M, Schmidt E. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Sep;34(9):1900-1913. doi: 10.1111/jdv.16752. Epub 2020 Aug 24. PMID: 32830877.
  23. Dupuy A, Viguier M, Bédane C, Cordoliani F, Blaise S, Aucouturier F, Bonnetblanc JM, Morel P, Dubertret L, Bachelez H. Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody). Arch Dermatol. 2004 Jan;140(1):91-6. doi: 10.1001/archderm.140.1.91. PMID: 14732665.
  24. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, Uzun S, Bech R, Beissert S, Bergman R, Bernard P, Borradori L, Caproni M, Caux F, Cianchini G, Daneshpazhooh M, De D, Dmochowski M, Drenovska K, Ehrchen J, Feliciani C, Goebeler M, Groves R, Guenther C, Hofmann S, Ioannides D, Kowalewski C, Ludwig R, Lim YL, Marinovic B, Marzano AV, Mascaró JM Jr, Mimouni D, Murrell DF, Pincelli C, Squarcioni CP, Sárdy M, Setterfield J, Sprecher E, Vassileva S, Wozniak K, Yayli S, Zambruno G, Zillikens D, Hertl M, Schmidt E. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Sep;34(9):1900-1913. doi: 10.1111/jdv.16752. Epub 2020 Aug 24. PMID: 32830877.
  25. Мурашкин Н.Н. Опрятин ЛА. Василенко А.А. Амбарчян 3.Т. Епишев РВ. Материкин А.И. Иванов Р.А. Ритуксимаб в лечении ребенка с вульгарной пузырчаткой: клиническое наблюление. Bопросы современной педиатрии. 2022; 21(5):407-413. [Murashkin N.N. Opryatin LA. Vasilenko A.A. Ambarchyan 3.T. Epishev RV. Materikin A.I. Ivanov R.A. Rituximab in the treatment of a child with pemphigus vulgaris: clinical observation. Issues of modern pediatrics. 2022; 21(5):407-413. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v2115.2456.
  26. Карзанов О.В., Черняева Е.В., Куприянова А.Г., Молочкова Ю.В., Зенкевич Е.В., Молочков А.В.. В-клеточная деплеция в лечении истинной пузырчатки: описание двух клиниче- ских наблюдений и обзор литературы. Альманах клинической медицины. 2022;50(7):439–446. [Karzanov O.V., Chernyaeva E.V., Kupriyanova A.G., Molochkova Yu.V., Zenkevich E.V., Molochkov A.V.. B-cell depletion in the treatment of true pemphigus: description of two clinical - observations and literature review. Almanac of Clinical Medicine. 2022;50(7):439–446. (In Russ.)] doi: 10.18786/2072-0505-2022-50-050.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Karamova A.E., Znamenskaya L.F., Gorodnichev P.V., Krasnova K., Plotnikova E., Nefedova M.A., Girko E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies