Recurrence of acne after treatment with systemic isotretinoin: causes and methods of prevention

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ
Многофакторная этиология и сложные патофизиологические процессы развития акне обусловливают риск рецидива заболевания даже при применении самых эффективных методов лечения. Показатели распространенности данной проблемы значительно варьируют в зависимости от выборки и методов оценки. В ряде исследований сообщается, что до 50% пациентов вновь сталкиваются с симптомами акне во взрослом возрасте, несмотря на проведенное ранее успешное лечение [1]. Рецидив акне оказывает негативное влияние на качество жизни больных, вызывая неуверенность в себе и снижение самооценки, что нередко затрудняет процессы социальной адаптации и профессионального роста [2].
Системный изотретиноин является препаратом выбора для ведения пациентов с тяжелыми формами акне. Это доказано в большом количестве исследований и закреплено в клинических рекомендациях дерматологических сообществ различных стран [3-5]. Накопленный собственный клинический опыт показывает, что грамотное применение данного препарата приводит к регрессу высыпаний и ремиссии у 88% пациентов с акне вне зависимости от степени тяжести кожного патологического процесса, при этом возникающие в процессе лечения нежелательные явления ожидаемы, носят транзиторный характер и хорошо поддаются коррекции [6, 7]. 
Поиск и анализ прогностических факторов рецидива акне после терапии системным изотретиноином относится к значимой проблеме, которая активно обсуждается в научных публикациях последних лет [8, 9]. Частота рецидивов заболевания после прекращения приема изотретиноина в разных исследованиях варьирует в диапазоне 10–60%, что связано с различием критериев отбора пациентов и отсутствием стандартизации определения рецидива [10]. При изучении рецидивов акне одни авторы учитывают в исследованиях всех больных, у которых появились высыпания после лечения изотретиноином, другие ‒ только пациентов с новыми высыпаниями, требующими повторного назначения препарата [11]. Рецидив акне чаще возникает в первые два года после окончания приема изотретиноина [12]. Сообщается, что на риск его развития влияют такие факторы как возраст и пол, наследственный анамнез, сопутствующие заболевания, тяжесть течения акне и терапевтическая тактика [8-10].
Согласно накопленным данным, у пациентов младше 20 лет, риск рецидива выше, чем в более старших возрастных группах [13]. Мужчины чаще сталкиваются с этой проблемой, чем женщины [14]. Семейный анамнез акне связан с ранним возникновением и более тяжелым течением заболевания, при этом нередко регистрируются устойчивость к терапии и обострение после нее, в том числе с использованием системных ретиноидов [15]. Наличие метаболических нарушений также увеличивает вероятность развития тяжелых и резистентных форм акне [16]. Ранний рецидив угревой сыпи после курса изотретиноина у женщин может быть обусловлен сопутствующей эндокринной патологией, что требует дополнительной диагностики [17]. Риск рецидива увеличивает не только тяжелое течение акне, но и макрокомедональный характер высыпаний, гиперсеборея [18].
Обсуждаемым факторами, влияющими на длительность ремиссии акне, являются доза и продолжительность терапии изотретиноином после регресса симптомов заболевания. Рекомендуемая суточная доза изотретиноина составляет 0,5 мг/кг (для Акнекутана 0,4 мг/кг), кумулятивная – 120-150 мг/кг (для Акнекутана 100-120 мг/кг) [3-5, 19]. Накопленных данных недостаточно для прямого сравнения эффективности схем терапии с использованием традиционных (0,5–1,0 мг/кг/день) и низких (<0,5 мг/кг/день) суточных доз изотретиноина, однако в ряде небольших исследований было показано, что при лечении низкими дозами частота рецидивов была сопоставима с таковой при использовании более высоких доз препарата [19]. Достижение высокой кумулятивной дозы (220 мг/кг и более) может быть эффективно для предотвращения рецидива [20, 21]. В других исследованиях сообщалось, что кумулятивная доза не влияет на частоту рецидивов, в связи с чем предполагается, что клиническое улучшение может быть достигнуто при низких кумулятивных дозах изотретиноина у больных с легкими и умеренными формами акне, резистентными к другим методам лечения [8, 21]. В исследовании Demirci Saadet E. частота рецидивов была выше у пациентов с сохраняющимися незначительными высыпаниями к концу лечения изотретиноином [8]. Tran P.T. et al. отмечают, что пациенты, у которых случился рецидив, прекращали лечение в среднем на 1 месяц раньше, чем те, у которых не было рецидива (32,0 против 65,4 дней) [12]. Изучаемой концепцией профилактики рецидивов акне является продление терапии после полного клинического излечения еще, как минимум, на 1-2 месяца независимо от кумулятивной дозы [8, 12, 22]. 
Известно, что из-за высокой липофильности всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в значительной степени зависит от наличия жиров в рационе, при этом пиковые концентрации препарата в плазме между приемами пищи и натощак значимо различаются. Реалистичным клиническим опасением является тот факт, что вероятность длительной ремиссии после терапии изотретиноином снижается при отсутствии оптимальной абсорбции препарата в ЖКТ. Биодоступность препарата в форме Lidose (Акнекутан) в меньшей степени зависит от этого фактора. Частота рецидивов при приеме Lidose-изотретиноина натощак в течение 20 недель была сопоставима с нижней границей диапазона значений, полученных в исследованиях стандартной формы изотретиноина, принимаемой вместе с жирной пищей [11]. При этом, в крупных клинических исследованиях Lidose-изотретиноин показал сопоставимые с обычной формой препарата уровни безопасности и эффективности [19].
Доказанным способом продления ремиссии после завершения курса приема изотретиноина является поддерживающая терапия – использование адапалена или азелаиновой кислоты в интермиттирующем режиме [4]. Регулярное применение местных ретиноидов в качестве поддерживающей терапии является эффективным методом профилактики рецидива акне, даже при низких кумулятивных дозах [10].
Понимание факторов, влияющих на рецидив акне после терапии изотретиноином, может повысить эффективность лечения. Однако, в настоящий момент данные, касающиеся этого вопроса, неоднозначны, поскольку научные процессы их накопления и анализа ещё продолжаются. Уже известно, что эффективность терапии изотретиноином в значительной степени зависит от особенностей формирования и течения заболевания, которые для каждого пациента во многом индивидуальны. Отсутствие персонифицированного подхода к ведению больного акне негативно влияет на результаты терапии и нередко дискредитирует эффективность препарата. В связи с этим приводим собственные клинические наблюдения пациентов с акне, у которых ошибки в диагностике и терапевтической тактике привели к рецидиву заболевания после лечения Акнекутаном*.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ №1
Больная А., 21 год, обратилась с жалобами на рецидивирующие высыпания на коже лица, сопровождающиеся болезненностью.
Анамнез заболевания
Впервые высыпания появились в 12 лет, локализовались в области лба, носа и подбородка. К врачу не обращалась, самостоятельно использовала лосьоны с салициловой кислотой, косметические средства для умывания. Отмечала периодические улучшения без полного регресса высыпаний. В 16 лет, в связи с распространением высыпаний на коже лица, обращалась к дерматологу в поликлинику по месту жительства, был выставлен диагноз «Папуло-пустулезные акне средней степени тяжести», назначены системный антибактериальный препарат (доксициклин), наружно крем с адапаленом, увлажняющее и очищающие косметические средства. Отмечала временное улучшение. В 19 лет высыпания распространились на кожу груди и спины, появились болезненные узлы, в связи с чем обратилась к дерматологу в частную клинику. Был выставлен диагноз «Узловатые акне средней степени тяжести», назначен Акнекутан в дозе 32 мг/сут. (вес больной 80 кг), крем Перфэктоин 1-2 раза в день при сухости кожи. В процессе терапии побочных реакций не наблюдала, препарат принимала в течение 10 месяцев. 
*В Бельгии препарат зарегистрирован под торговым названием Isosupra Lidose и производится компанией «Laboratories SMB S.A.».

На фоне лечения высыпания регрессировали, после набора кумулятивной дозы (9600 мг/кг) прием препарата самостоятельно прекратила, к дерматологу не обращалась. Через 6 месяцев высыпания на коже лица стали появляться вновь, самостоятельно не лечилась, обратилась за консультацией на кафедру дерматовенерологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. 
Семейный анамнез
У матери наблюдалась тяжелая форма акне в подростковом возрасте.
Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования
Кожный патологический процесс локализовался на коже подбородка и щек, носил распространенный симметричный характер. Высыпания были представлены множественными коническими и полушаровидными папуло-пустулами диаметром 2-4 мм, эрозиями и геморрагическими корками, атрофическими рубцами, единичными экскориациями (рис. 1, a).
При детальном сборе анамнеза было выяснено, что у больной нерегулярный менструальный цикл с периодическим отсутствием менструаций до 2 месяцев. К гинекологу не обращалась. Дополнительно пациентку беспокоили повышенная жирность кожи и избыточный рост волос на лице, которые она удаляла в косметологической клинике.
На основании жалоб больной (рецидивирующие высыпания, повышенная жирность кожи, избыточный рост волос на лице), анамнеза (длительное течение акне с периодическими улучшениями на фоне проводимой терапии с применением антибактериального препарата и системного изотретиноина, нарушения менструального цикла), данных осмотра (папуло-пустулезные высыпания с локализацией преимущественно в U-зоне лица) был выставлен диагноз: «Папуло-пустулезные акне средней степени тяжести, андрогензависимая дермопатия?». 
Больной была рекомендована консультация гинеколога-эндокринолога, которым был диагностирован: «Синдром поликистозных яичников».
Лечение 
Пациентке был назначен гель, содержащий комбинацию 1% клиндамицина и 5% бензоила пероксида (Зеркалин Интенсив), 1 раз в день на ночь, средства дерматокосметики для увлажнения и очищения. Гинекологом-эндокринологом был рекомендован прием монофазного орального контрацептива – дроспиренона 3 мг в комбинации с этинилэстрадиолом 30 мкг. 
Исход и результаты последующего наблюдения
При осмотре на повторном визите через 5 месяцев отмечен регресс воспалительных высыпаний, уменьшение жирности кожи и роста нежелательных волос на лице (рис. 1, b). Больной была рекомендована поддерживающие терапия с применением крема с 0,1% адапаленом 1 раз в сутки на ночь, увлажнение и очищение с использованием средств лечебной косметики. При наблюдении в течение года рецидивов акне зарегистрировано не было.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ №2
Пациент К., 17 лет, обратился с жалобами на высыпания на коже лица.
Анамнез заболевания
Впервые высыпания появились в 11 лет в области лба, носа и подбородка. Использовал различные косметические средства для ухода за кожей в подростковом возрасте, отмечал периодические улучшения, однако полного регресса сыпи не наблюдал. В 14 лет высыпания распространились на кожу спины и груди, связывал это с набором веса. Обратился к дерматологу в поликлинику по месту жительства, был выставлен диагноз: «Папуло-пустулезные акне средней степени тяжести», назначены: системно – доксициклин, наружно – крем с адапаленом, очищающие и увлажняющие дерматокосметические средства, рекомендована консультация эндокринолога. На фоне назначенного лечения отмечал улучшение, к эндокринологу не обращался. В 16 лет высыпания распространились и стали болезненными, дерматологом в частной клинике был выставлен диагноз: «Узловатые акне средней степени тяжести», назначен Акнекутан в суточной дозе 32 мг, продолжительность приема до набора кумулятивной дозы в 10800 мг (вес пациента 90 кг). Принимал препарат в течение 6 месяцев, высыпания регрессировали, в связи с чем, не набрав кумулятивную дозу, решил отменить прием препарата. Через полгода высыпания на лице стали появляться вновь, использовал ранее назначенные дерматологом в поликлинике по месту жительства средства наружной терапии, эффекта не наблюдал, обратился за консультацией в ГБУЗ ККВД.
Семейный анамнез
У отца сахарный диабет II типа, оба родителя в подростковом возрасте проходили терапию по поводу акне.
Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования
При осмотре кожный патологический процесс локализовался симметрично на коже щек и подбородка, был представлен папуло-пустулами конической формы до 3 мм в диаметре, множественными эрозиями, геморрагическими корками и экскориациями, атрофическими рубцами (рис. 2, a). 
При проведении лабораторно-инструментальных исследований были выявлены следующие отклонения: вес – 93 кг, рост – 169 см, индекс массы тела (ИМТ) – 32,6; уровень глюкоза крови – 7,2 ммоль/л.
На основании жалоб больного (на высыпания на коже лица), данных анамнеза (появление высыпаний в подростковом возрасте и обострения при наборе веса, временный эффект от проводимой системной антибактериальной и топической терапии, регресс высыпаний на фоне лечения препаратом «Акнекутан» и отсутствие набора кумулятивной дозы данного препарата), лабораторно-инструментальных исследований (повышенные ИМТ, уровни холестерина и глюкозы крови) был выставлен предварительный диагноз: «Папуло-пустулезные акне тяжелой степени тяжести». Рекомендована консультация эндокринолога, которым диагностированы: «Конституционально-экзогенное ожирение I степени. Нарушение толерантности к глюкозе».
Лечение
Эндокринологом были рекомендованы диетотерапия и регулярные физические нагрузки, прием метформина по 500 мг 2 раза в сутки после еды. Дерматологическая терапия включала назначение Акнекутана в суточной дозе 40 мг в течение 10 месяцев, средства дерматокосметики для увлажнения и очищения.
Исход и результаты последующего наблюдения
К 10 месяцу на фоне проводимой терапии пациент похудел на 8 кг, нормализовались показатели углеводного обмена, отмечен регресс папуло-пустулезных высыпаний, сохранялись элементы постакне – атрофические рубцы, поствоспалительная эритема (рис. 2, b). Больному была рекомендована поддерживающая терапия – 0,1% крем адапалена 1 раз в сутки на ночь, гель Постакнетин 2 раза в сутки, очищение с использованием средств лечебной косметики. Рецидивов акне при последующем наблюдении в течение года отмечено не было.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ №3
Пациент И., 20 лет, обратился с жалобами на появление новых высыпаний на коже лица после терапии изотретиноином.
Анамнез заболевания
Впервые высыпания на коже лица появились в 14 лет, дерматологом в поликлинике по месту жительства был выставлен диагноз: «Комедональная форма акне», назначен крем адапален и дерматокосметические средства для очищения. Препараты использовал нерегулярно, отмечал незначительное улучшение. В 16 лет высыпания распространились, появились пустулы. К дерматологу не обращался, самостоятельно использовал различные антисептические растворы. В связи с выраженной тревожностью по поводу заболевания периодически выдавливал и экскориировал элементы сыпи, считая, что так они регрессируют быстрее. В 17 лет высыпания распространились на кожу груди и туловища, появились болезненные элементы, в связи с чем обратился к дерматологу в частную клинику. Был выставлен диагноз: «Акне, узловатая форма, средняя степень тяжести», назначен Акнекутан в дозе 32 мг/сут., увлажняющие средства лечебной косметики. Препарат принимал в течение 8 месяцев (кумулятивная доза составила 7800 мг/кг, при весе пациента 65 кг), побочных явлений, кроме сухости кожи, не отмечал. После завершения курса терапии высыпания регрессировали полностью, к дерматологу не обращался, дополнительных средств для лечения акне не использовал. Через 3 месяца стали появляться единичные высыпания коже лица, которые экскориировал. В связи с распространением сыпи обратился за консультацией на кафедру дерматовенерологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.
Семейный анамнез
Со слов больного у обоих родителей были акне в подростковом возрасте.
Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования
При осмотре патологический процесс носил симметричный характер с локализацией на коже щек и подбородка. На фоне элементов постакне – атрофические рубцы и поствоспалительная эритема, визуализировались единичные папулы и пустулы диаметром до 3 мм, конической и полушаровидной формы, геморрагические корки и эрозии (рис. 3, a).
По данным лабораторно-инструментальных исследований патологии выявлено не было.
На основании жалоб больного (появление новых высыпаний на коже лица после терапии изотретиноином), данных анамнеза (начало заболевания в подростковом возрасте и постепенное прогрессирование на фоне нерегулярного применения средств наружной терапии и экскориаций, полный регресс высыпаний после курса лечения препаратом «Акнекутан» с набором кумулятивной дозы, отсутствие поддерживающей терапии, акне у родителей в подростковом возрасте), отсутствия патологических изменений в результатах лабораторно-инструментальных исследований был выставлен диагноз: «Экскориированные акне, папуло-пустулезная форма, средней степени тяжести». 
Рекомендована консультация психиатра, которым был выставлен диагноз: «Обсессивно-компульсивное расстройство с самоповреждением кожных покровов».
Лечение
Пациенту был назначен гель, содержащий комбинацию 1% клиндамицина и 5% бензоила пероксида (Зеркалин Интенсив), 1 раз в день на ночь, очищающие и увлажняющие дерматокосметические средства утром и вечером. Психиатр рекомендовал прием флуоксетина гидрохлорида 20 мг 1 раз в сутки в первой половине дня. 
Исход и результаты последующего наблюдения
Через 2 месяца отмечены снижение тревожности и регресс папуло-пустулезных элементов сыпи (рис 3, b). Больному была рекомендована поддерживающая терапия 0,1% кремом адапалена 1 раз на ночь и гель Постакнетин 2 раза в день. При последующем наблюдении в течение 1 года рецидивов заболевания не зарегистрировано.

ОБСУЖДЕНИЕ
Во всех представленных клинических наблюдениях рецидив акне происходил на фоне известных провоцирующих факторов, однако они не были вовремя верифицированы специалистами, что сопровождалось неудовлетворительными результатами лечения. 
В первом случае прогрессирование акне и временная эффективность проводимой терапии были обусловлены сопутствующей эндокринной патологией ‒ поликистозом яичников. Данное заболевание характеризуется гиперандрогенией и часто сопровождается такими дерматологическими проявлениями как акне, гирсутизм и андрогенная алопеция [23]. Только при детальном сборе анамнеза пациентка указала на нарушения менструального цикла и избыточный рост нежелательных волос, что стало поводом для консультации гинеколога-эдокринолога. Известно, что изотретиноин регулирует активность P53 и снижает уровень инсулинового фактора роста (IGF-1), который индуцирует экспрессию 5-α-редуктазы и превращает тестостерон в дигидротестостерон. Также было показано, что данный препарат может усиливать апоптоз гранулезных клеток и оказывать антипролиферативное действие на стромальные клетки яичников [24]. Это может объяснять временный регресс высыпаний акне у данной больной после завершения курса терапии Акнекутаном, однако отсутствие терапевтической коррекции поликистоза яичников, сопровождалось прогрессированием гиперандрогении и привело к новому обострению заболевания. Дополнительным фактором, ускорившим рецидив, могло быть отсутствие поддерживающей терапии. Только на фоне комбинированной терапии, проводимой в тандеме гинекологом-эндокринологом и дерматологом, развился стойкий регресс симптомов андроген-зависимой дермопатии.
Во втором клиническом наблюдении рецидивирующее течение акне сопровождалось наличием сопутствующих метаболических нарушений ‒ конституционально-экзогенного ожирения и нарушения толерантности к глюкозе. Избыточное отложение жировой ткани и резистентность к инсулину инициируют спектр гормональных нарушений. Согласно исследованиям, подростки с высоким ИМТ более склонны к появлению угревой сыпи на лице [25]. Высокие значения инсулина натощак и после приема пищи могут вызывать обострение акне за счет увеличения пролиферации базальных кератиноцитов и стимуляции секреции андрогенов. При этом чувствительность к инсулину снижается в период полового созревания, наряду с повышением уровней IGF-1 и инсулина в сыворотке [26]. Другим значимым фактором, повлиявшим на обострение после терапии препаратом «Акнекутан», могла стать его низкая кумулятивная доза – на фоне хорошего эффекта пациент самостоятельно прекратил терапию [3-5, 19]. Последующее назначение полноценного курса Акнекутана с набором кумулятивной дозы и поддерживающая терапия после, на фоне коррекции метаболических нарушений эндокринологом, привели к развитию стойкой ремиссии акне.
В третьем клиническом случае прогрессирование заболевания происходило на фоне нерегулярного применения назначенных лекарственных средств и экскориирования элементов сыпи, при этом после эффективного лечения препаратом «Акнекутан» не была назначена поддерживающая терапия. В то время как в целом ряде исследований доказано, что использование последней позволяет контролировать повторное появление высыпаний акне, а её отсутствие является значимым прогностическим фактором рецидива заболевания [4, 27]. Также известно, что повреждение элементов акне сопровождается высвобождением провоспалительных медиаторов и миграцией иммунных клеток, что приводит к обострению заболевания. Экскориирование акне не только влияет на тяжесть заболевания и выраженность постакне, но и может выступать в роли значимого фактора, провоцирующего рецидив дерматоза [28]. В данном клиническом наблюдении обострения акне приводили к психоэмоциональным переживаниям у пациента, что сопровождалось экскориациями. Эффективное лечение Акнекутаном, купирование обострения на фоне приема антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и наружного применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида с последующим назначением поддерживающей терапии, способствовали снижению тревожности по поводу заболевания и продлению ремиссии акне.
Среди немодифицируемых факторов риска рецидивов акне в представленных клинических наблюдениях можно отметить наличие заболевания в семейном анамнезе у всех пациентов и молодой возраст. Известно, что генетическая наследственность играет значимую роль в многофакторном патогенезе акне. Анализ генов, связанных с акне, показывает, что большинство из них участвуют в регуляции активности сальных желез и воспалительной реакции [29]. Семейная предрасположенность связана с более частыми рецидивами акне, однако на течении заболевания и эффективность лечения также значимо влияют экспозом-факторы, что следует учитывать при выборе терапевтической тактики [2].
Собственный многолетний клинический опыт применения препарата «Акнекутан» в терапии больных акне демонстрирует его высокую эффективность. При этом, по данным за последние 5 лет (377 наблюдений), частота рецидивов в течение года после терапии не превышала 10,1% [6, 7]. У большинства пациентов с рецидивами в качестве факторов риска, провоцирующих обострения заболевания, регистрировались либо неверный режим дозирования препарата, либо наличие коморбидных состояний (синдром поликистозных яичников, аденома гипофиза, нарушение толерантности к глюкозе, обсессивно-компульсивное расстройство с самоповреждением кожных покровов) при отсутствии её коррекции у профильных специалистов, либо ранний дебют и изначально генетически обусловленное тяжелое течение дерматоза. Грамотное назначение препарата «Акнекутан» с последующим переходом на поддерживающую наружную терапию в сочетании с полноценной и своевременной коррекцией сопутствующих заболеваний позволяет добиться стойкой ремиссии акне.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На современном этапе назначение изотретиноина при умеренной и тяжелой формах акне является эффективным методом терапии, который способствует ремиссии заболевания и повышению качества жизни больных. Однако мультифакториальный генез и сложные механизмы патофизиологии данного дерматоза обусловливают риск рецидива заболевания даже при использовании наиболее действенных методов лечения. Профилактика провоцирующих рецидив факторов может способствовать прогнозированию результативности терапии изотретиноином, что позволит сформировать реалистичные ожидания от лечения, повысить его эффективность и снизить вероятность прогрессирования заболевания.

ПОДПИСИ К РИСУНКАМ

Рис. 1. Пациентка А., папуло-пустулезные акне тяжелой степени тяжести на фоне сопутствующего синдрома поликистозных яичников. Динамика кожного патологического процесса: a — до начала терапии, b — на 5-й месяц терапии.

Рис. 2. Пациент К., папуло-пустулезные акне тяжелой степени тяжести на фоне сопутствующих конституционально-экзогенного ожирения и нарушения толерантности к глюкозе. Динамика кожного патологического процесса: a — до начала терапии, b — на 10-й месяц терапии.

Рис. 3. Пациент И., папуло-пустулезные акне средней степени тяжести рецидив после курса изотретиноина на фоне отсутствия поддерживающей терапии и экскориаций: a — до начала терапии, b — на 2-й месяц терапии.

 

Дополнительная информация/ Disclaimers

Источник финансирования / Source of funding

Статья опубликована при поддержке ООО «Ядран» / The article was pubblished  with the support of Yadran LLC

Согласие пациента / Patient consent.

Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме / Patients voluntarily signed an informed consent for the publication of personal medical information in  an impersonal form.

Конфликт интересов / Conflict of interest.

М.М. Тлиш, М.Е. Шавилова являлись лектором/участником мероприятий, спонсируемых ООО «Ядран» / Marina M. Tlish, Marina E. Shavilova appeared as an speaker/partaker events sponsored by Yadran LLC

Участие авторов

Концепция  и  дизайн  исследования,  сбор  и  обработка  материала,  написание  текста  —  М.М.  Тлиш,  М.Е.  Шавилова,  окончательное  редактирование  и  утверждение  на  представление  рукописи  —  М.М.  Тлиш

Authors' participation

Concept    and    design    development, data    analysis    and    interpretation, writing    an    article    —    Marina    M.    Tlish, Marina  E.  Shavilova; final editing  and  approval  for  submission  of  the  manuscript  —  Marina  M.  Tlish.

 

About the authors

Marina M. Tlish

Kuban State Medical University

Email: tlish_mm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9323-4604
SPIN-code: 8452-4062
Scopus Author ID: 6504151189

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Dermatovenereology, Kuban State Medical University

Россия, 4 Mitrofana Sedina street, 350063, Krasnodar, Russia

Marina E. Shavilova

Kuban State Medical University

Author for correspondence.
Email: marina@netzkom.ru
ORCID iD: 0000-0002-5776-6221
SPIN-code: 3346-6060
Scopus Author ID: 57201670428

Cand. Sci. (Med.), Assistant, Department of Dermatovenereology, Kuban State Medical University

Россия, 4 Mitrofana Sedina street, 350063, Krasnodar, Russia

References

Supplementary files