The experience of treatment of patients suffering from medium and severe acne with the use of isotretinoin

Full Text

В Бельгии препарат зарегистрирован под торговым названием Isosupra Lidose и производится компанией “Laboratoires SMB S.A.” ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 57 Введение проблема совершенствования терапии акне остается актуальной и в настоящее время, что связано со значительной распространенностью данного заболевания среди подростков и лиц молодого возраста, достигающей 65—85% [1—3]. В последнее десятилетие дерматологи отмечают увеличение обращаемости пациентов с акне, при этом около 20% больных имеют среднюю и тяжелую степени выраженности заболевания [4, 5]. Xроническое течение дерматоза, поражение видимых областей кожи приводят к снижению качества жизни пациентов, формированию психологической дезадаптации, нередко к развитию депрессии и возникновению суицидальных мыслей [4, 6—8]. Среди средств и методов системной терапии, включающих антибактериальные препараты, комбинированные половые стероиды, фотохимиотерапию и др., одним из самых эффективных средств лечения акне является синтетический ретиноид — системный изотре-тиноин [9—11]. препарат высокоэффективен в лечении тяжелых и среднетяжелых форм акне, однако его применение в практической дерматологии ограничено из-за опасности формирования дозозависимых побочных эффектов и высокой стоимости препарата [12, 13]. В течение длительного времени российским специалистам был доступен только один препарат системного изотретиноина — роаккутан, однако с 2010 г. в Российской федерации зарегистрирован новый препарат изотретиноина — Акнекутан (компания АО «Ядран» Галенский Лабораторий; Xорватия). Акнекутан — оральная форма выпуска изотретиноина, созданная с использованием современной технологии Lidose® и характеризующаяся экстрабиодоступностью. Акнекутан создавался с целью снижения риска развития побочных эффектов системных ретиноидов, а технология производства препарата позволяет снизить зависимость усвояемости изотретиноина от приема пищи. Выпускается Акнекутан в капсулах по 8 и 16 мг. Благодаря инновационной технологии изотретиноин в препарате находится в виде суспензии, состоящей из двух фракций — растворенной в жировых наполнителях и нерастворенной. Новая форма имеет более высокий показатель растворения действующего вещества и, как следствие, — повышенное количество растворенного препарата, доступного для всасывания в водной среде пищеварительного тракта, что определяет увеличение биодоступности изотретиноина при приеме внутрь и достижение эквивалентного плазменного уровня действующего вещества при более низкой однократной дозе введения. Все сказанное обеспечивает большую эффективность и надежность лечения препаратом Акнекутан, отмеченную в работах отечественных авторов [14, 15]. Целью нашего наблюдательного исследования являлась оценка клинической эффективности и без опасности терапии больных акне различной степени тяжести препаратом изотретиноин (Акнекутан). Материал и методы под наблюдением находились 32 пациента с ак-не, получавших терапию системным изотретиноином (препарат Акнекутан) в соответствии с установленными показаниями. Терапия начиналась после подписания больными добровольного информированного согласия, при этом особое внимание уделялось предупреждению беременности у женщин детородного возраста, разъяснялась необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 1 мес. до лечения Акнекутаном, во время лечения и в течение 1 мес. после его окончания. Все больные были разделены на три группы (А, Б, В) с учетом тяжести кожного процесса (см. таблицу). Для объективизации оценки клинической эффективности терапии был использован индекс общей тяжести угрей (ОТУ), отражающий вид и число морфологических элементов, характерных для пациентов с угревой сыпью [16]. Кроме того, использовался специфический опросник качества жизни у больных акне (cardiff Аспе Disability Index — CADI) [17]. CADI представляет собой анкетный контроль, состоящий из пяти вопросов, отражающих влияние угревой сыпи на жизненные функции и психологическую адаптацию. Оценка проводилась в баллах от 0 до 3, где 3 — максимальная степень отрицательного влияния болезни на структурный компонент качества жизни пациента. Всем больным до начала терапии препаратом Ак-некутан было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, которое включало клинический анализ крови; определение уровня глюкозы, общего белка, холестерина, бета-липопротеидов, транс-аминаз, мочевины, щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Биохимические исследования повторялись в процессе лечения с интервалом в 8—12 нед. пациенты группы А, страдающие вульгарными ак-не средней тяжести с преобладанием воспалительных папул и пустул на коже лица, шеи, верхней части груди, получали терапию препаратом Акнекутан в стартовой дозе 0,2—0,25 мг/кг в сутки. Больным с тяжелой формой вульгарных акне (группа Б), при наличии распространенных, крупных папуло-пустулезных высыпаний на лице, груди, спине и присутствием отдельных узловато-кистозных высыпаний препарат Акнекутан назначался в дозе 0,6—0,8 мг/кг в сутки. пациенты с конглобатными акне (группа В) получали Акнекутан в стартовой дозе 0,8—1,2 мг/кг в сутки. прием начальной стартовой дозы был рекомендован в течение 8—12 нед., затем при достижении регресса индекса ОТУ на 75% от исходного суточная доза препарата Акнекутан снижалась на 10—20% каждые 4 нед. Длительность терапии определялась степенью регресса клинических проявлений акне, и лечение завершалось 58 к № 1, 2013 1 Таблица Клинические и демографические характеристики больных акне различной степени тяжести Показатель Числовое выражение Общее число больных 32 Мужчины/женщины Возраст, годы (M ± m; min—max) 14/18 20,8 ± 2,8 (15—28) Длительность заболевания, годы (M ± m; min—max) 7,1 ± 1,9 (3—15) Степень тяжести акне Группа А: акне вульгарные, средняя тяжесть (распространенная папуло-пустулезная форма) 11 ОТУ, баллы (M ± m; min—max) 25,1 ± 1,6 (11—33) Индекс CADI, баллы (M ± m; min—max) 4,6 ± 0,9 (3—13) Группа Б: акне вульгарные, тяжелая степень (распространенная папуло-пустулезная форма с наличием отдельных узловато-кистозных высыпаний) 12 ОТУ, баллы (M ± m; min—max) 31,5 ± 2,0 (13—39) Индекс CADI, баллы (M ± m; min—max) 7,4 ± 2,6 (3—15) Группа В: акне конглобатные (распространенные узловато-кистозные высыпания) 9 ОТУ, баллы (M ± m; min—max) 45,3 ± 5,2 (33—74) Индекс CADI, баллы (M ± m; min—max) 11,7 ± 2,3 (7—15) при фиксации 90% снижения индекса ОТУ от исходного до начала терапии (ОТУ 90), что соответствовало полной клинической ремиссии кожного процесса. Результаты В группе пациентов с вульгарными акне средней тяжести с преобладанием воспалительных папул и пустул на коже лица, шеи, верхней части груди (группа А) терапия была завершена у всех больных. Длительность лечения у 3 (27%) пациентов составила 12 нед., у 6 (55%) больных — 16 нед. и у 2 (18%) пациентов — 18 нед. Среднегрупповой показатель ОТУ за период лечения снизился с 25,1 ± 1,6 до 1,5 ± 0,7 балла. Клинические наблюдения показали, что у 4 (36,4%) из 11 пациентов в течение 3—4-й недели лечения фиксировалось обострение кожного процесса с незначительным увеличением числа мелких пустул, появлением легкой гиперемии кожи лица, что отражалось в повышении индекса ОТУ на 1,0—1,5 балла на 4-й неделе лечения. В дальнейшем процесс у всех пациентов регрессировал, и лечение было завершено у 2 больных после 12 нед. и у 2 пациентов — через 16 нед. (рис. 1). В целом переносимость препарата Акнекутан была удовлетворительной у всех пациентов данной группы. Отмечалось снижение жирности кожи, тогда как су хость кожи и слизистых не была зарегистрирована. Лишь у 3 (27,3%) больных наблюдались симптомы хейлита минимальной выраженности. Отклонений от нормативных в показателях гемограммы и биохимической гепатограммы не было. Учитывая, что стартовая доза Акнекутана у пациентов группы А была в пределах 0,2—0,25 мг/кг в сутки, а длительность лечения не превышала 18 нед., кумулятивная курсовая доза препарата составляла не более 40 мг/кг. Пациенты группы Б страдали вульгарными акне тяжелой степени, где в клинической картине преобладали множественные папуло-пустулезные высыпания на коже лица, груди и спины, имелись отдельные узловато-кистозные элементы. Длительность лечения у 4 (33%) пациентов составила 16 нед., у 5 (42%) больных — 20 нед. и у 3 (25%) пациентов — 24 нед. Терапия была завершена у всех больных (рис. 2). Среднегрупповой показатель ОТУ за период лечения снизился с 31,5 ± 2,0 до 1,3 ± 0,8 балла. Клинические наблюдения показали, что только у 2 (16,7%) больных в течение 3—4-й недели лечения фиксировалось обострение кожного процесса с появлением свежих пустулезных высыпаний; на 1,5—2,5 балла возрастал показатель ОТУ на 4-й неделе лече ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 59 Рис. 1. Высыпания на коже лица до начала терапии (а); после завершения 16-недельного курса лечения препаратом Акнекутан (б), кумулятивная доза 2б мг/кг Рис. 2. Высыпания на коже лица до начала терапии (а); после завершения 24-недельного курса лечения препаратом Акнекутан (б), кумулятивная доза 101 мг/кг ния. В дальнейшем у этих больных кожный процесс регрессировал на 90% от исходного после 16 нед. терапии. У 2 больных в процессе терапии дозами Акне-кутана 32 и 48 мг/сут. на 8—10-й неделе были отме чены единичные эпизоды носовых кровотечений, при уменьшении суточной дозы препарата на 8—16 мг/сут. данное побочное явление купировалось без дополнительных вмешательств. Сухость кожи, хейлит от 60 L № 1, 2013 мечены у всех пациентов, были умеренно выражены, корректировались специальными средствами для ухода и не требовали коррекции дозы. Отклонений от нормативных в показателях гемограммы и биохимической гепатограммы не было. Стартовая доза Акнекутана у пациентов группы Б находилась в пределах 0,6—0,8 мг/кг в сутки, а кумулятивная курсовая доза препарата с учетом длительности лечения (до 16—24 нед.) составляла 80—115 мг/кг. Группу В составляли пациенты с конглобатными, распространенными узловато-кистозными высыпаниями. Они страдали наиболее тяжелой формой заболевания и ранее без значительного эффекта многократно получали терапию системными антибиотиками, разнообразное наружное лечение. Терапия была завершена у всех 9 больных. Среднегрупповой показатель ОТУ за период лечения снизился с 45,3 ± 5,2 до 2,8 ± 0,7 балла в сроки терапии 28 нед. и до 1,8 ± 0,9 балла на 32-й неделе лечения. Длительность лечения у 4 (45%) пациентов составила 20 нед., у 2 (11%) больных — 24 нед., у 2 больных — 28 нед. и у 1 пациента — 32 недели. Учитывая тяжесть кожного процесса, стартовая доза Акнекутана у пациентов группы В находилась в пределах 0,8—1,2 мг/кг в сутки, и с учетом длитель ности лечения (до 20—32 нед.) кумулятивная курсовая доза препарата составляла 90—125 мг/кг. Клинические наблюдения показали, что у 6 (66,7%) из 9 больных группы В к 3—4-й неделе лечения фиксировалось обострение кожного процесса с появлением свежих пустулезных высыпаний, что приводило к увеличению показателя ОТУ на 3—7 баллов с сохранением такого состояния до 6—8 нед. лечения. Однако в последующем в сроки наблюдения 12 нед. выраженность кожного процесса у всех больных уменьшалась, а достижение ОТУ 90 фиксировалось у 3 пациентов в сроки 24 нед. и у 3 больных в сроки 28 нед. лечения (рис. 3). Индивидуальный анализ не выявил корреляции между степенью обострения акне на первых этапах лечения и стартовой дозой препарата. В целом у пациентов группы В отмечалась удовлетворительная переносимость Акнекутана, побочные эффекты в виде сухости кожи и слизистых оболочек, хейлита наблюдались у всех больных, но только у 2 пациентов носили выраженный характер. У одной больной был зафиксирован ретиноидный дерматит, что, однако, не потребовало коррекции дозы препарата и было купировано средствами по уходу за кожей. У 2 пациентов, получавших Акнекутан в стартовой дозе 48 мг/сут., были отмечены носовые кровотечения в сроки 8 и 10 нед., в связи с чем доза препарата была уменьшена до 32 мг/сут., и дальнейшее лечение протекало без осложнений. Рис. 3. Высыпания на коже спины до начала терапии (а); после завершения 28-недельного курса лечения препаратом Акнекутан (б), кумулятивная доза 122 мг/кг ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 61 В процессе терапии больных группы В высокими дозами Акнекутана в показателях гемограммы патологических отклонений не было. В биохимической ге-патограмме у 3 больных фиксировалось увеличение показателей трансаминаз на 25—30% в сравнении с нормативными, однако после планового снижения дозы препарата все показатели нормализовались. Степень влияния заболевания на качество жизни пациентов оценивалась в динамике лечения препаратом Акнекутан по специфическому опроснику CADI. Среднегрупповое значение индекса CADI у пациентов с папуло-пустулезными акне средней степени тяжести составляло 4,6 ± 0,9 балла из 15 максимально возможных, что свидетельствовало об умеренном влиянии болезни на качество жизни пациентов, тогда как у пациентов с тяжелыми вульгарными (группа Б) и конглобатными (группа В) акне значения индекса CADI достигали 7,4 ± 2,6 и 11,7 ± 2,3 балла соответственно и демонстрировали значимое снижение качества жизни у больных с тяжелыми формами заболевания. Проведение курса лечения препаратом Акнекутан параллельно со снижением выраженности угревых высыпаний приводило к уменьшению индивидуальных показателей индекса CADI у всех пациентов с тяжелыми и конглобатными акне (рис. 4). Обращает на себя внимание факт, что позитивная динамика индекса CADI не была связана с его исходным значением до начала терапии. Так, пациенты 1 и 2 (см. рис. 4) до начала лечения отмечали максимальное возможное негативное влияние болезни на качество жизни, а уже к 12-й неделе лечения оно отсутствовало, тогда как пациенты 13 и 11 при более низких стартовых значениях индекса достигали минимального значения cADI только к 24-й и 28-й неделям терапии (см. рис. 4). Заключение Обобщая проведенные клинические наблюдения, следует подчеркнуть, что у пациентов с вульгарными акне средней тяжести (преобладание воспалительных папул и пустул на коже лица, шее, верхней части груди) полная клиническая ремиссия была достигнута в сроки 12—18 нед. терапии препаратом Акнекутан при стартовой дозе 0,2—0,25 мг/кг в сутки и средней кумулятивной дозе не более 40 мг/кг препарата. У больных вульгарными акне тяжелой степени, в клинической картине которых преобладали множественные папулопустулезные высыпания на коже лица, груди и спины, имелись отдельные узловато-кистозные элементы, полная ремиссия кожного процесса наступала после 16—24 нед. терапии препаратом Акнекутан. Старто- Пациенты і-1 15 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------• CADI0 14 и сд[)|12нед 13 -------•------------------------------------------------------ A CADI24 нед. 12 -------------------------------------------------------------- н -|-| _?_Ф_Ф_ A CADI28 нед. 10 -------------------*-§--------------------------------------g ------------------------*------------------------------------ 7 ------------------------------------• • •------------------- 6 -------------------------------------------------------------- 5 ---------------------------------------------• • • •------- 4 -------------------------------------------------------«---- 3 -----------------------А------------------------------------------• 2 А л ^ Ä А 1 --------a -A-A--à----------А—А--------4 -А ---------Ï- 0 і А і А і А і А і А і-г-Ан-1-іАіАіАіАіАіАіАіАіАіфіАіАі 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Рис. 4. Динамика снижения индекса CADI у больных с тяжелыми вульгарными и конглобатными акне (n = 21) 62 L № 1, 2013 вая доза в лечении таких пациентов была в пределах 0,6—0,8 мг/кг в сутки, а кумулятивная курсовая доза препарата с учетом длительности лечения составляла 80—115 мг/кг. пациенты с наиболее тяжелой формой заболевания — конглобатными, распространенными узловато-кистозными высыпаниями — получали препарат в стартовой дозе 0,8—1,2 мг/кг в сутки и достигали клинической ремиссии в сроки 20—32 нед. при кумулятивной курсовой дозе Акнекутана 90—125 мг/кг. Клинические наблюдения показали, что у части больных формируется обострение процесса в первые месяцы лечения Акнекутаном, при этом корреляции между степенью обострения акне на первых этапах лечения и стартовой дозой препарата не выявлено, а наличие обострения не влияет на общую результативность и сроки достижения клинической ремиссии. Нежелательные явления, такие как сухость кожи и слизистых оболочек, хейлит и ретиноидный дерматит, наблюдались у большинства пациентов, получавших Акнекутан в стартовой дозе 0,6—0,8 и 1,2 мг/кг в сут ки, были предсказуемы, не требовали коррекции дозы препарата и успешно нивелировались средствами по уходу за кожей. У 2 пациентов, получавших Акнекутан в стартовой дозе 48 мг/сут., были отмечены носовые кровотечения в сроки терапии 8 и 10 нед., в связи с чем доза препарата была уменьшена до 32 мг/сут., и дальнейшее лечение протекало без осложнений. Значимых патологических отклонений в показателях гемограммы и биохимической гепатограммы в процессе длительной терапии больных различными дозами Акнекутана не фиксировалось, за исключением увеличения показателей трансаминаз на 25—30% против нормы у пациентов, принимавших препарат в дозе 48 мг/сут., однако после планового снижения дозы препарата все показатели нормализовались. Таким образом, проведенное клинико-лабораторное мониторирование пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми вульгарными, а также с конглобатными акне в процессе терапии препаратом Акнекутан показало его высокую эффективность и безопасность.

About the authors

N V Kungurov

M M Kokhan

Email: mkokhan@yandex.ru

O V Shabardina

References

Supplementary files